基于物理建模的膜蛋白AI生成结构集合基准评估

蛋白质会在一系列连续且可相互转换的构象状态之间动态切换，而理解这种结构动力学对于阐明蛋白质功能以及开发治疗药物都至关重要。分子动力学（MD）模拟能够为蛋白质构象系综提供深入见解，但对稀有构象状态的采样往往需要大量计算资源。近年来，基于人工智能的方法被开发用于生成蛋白质构象系综，例如生物分子模拟器（Biomolecular Emulator, BioEmu），这为相关研究提供了一种潜在替代方案；然而，这些方法是否能够准确捕捉构象景观，尤其是在膜蛋白等特殊体系中，仍不明确。在此，我们评估了BioEmu对一种模型膜蛋白——细菌菱形体膜内蛋白酶GlpG——构象动力学的建模能力。我们发现，BioEmu生成了一系列对应于菱形体侧向门开放态和闭合态的构象，其中包括与催化循环不同阶段相关的状态。这些构象在整体上与微秒时间尺度MD模拟所采样到的状态相对应，尽管BioEmu并未重现MD所揭示的完整构象景观。BioEmu还在菱形体蛋白的可溶结构域内采样到了显著的构象异质性，而这些区域本身高度柔性，在实验结构中表征不足。总体而言，我们的研究结果表明，对于相对较大的六次和七次跨膜蛋白，BioEmu能够生成合理的构象系综，并以仅为传统MD模拟一小部分的计算成本采样到稀有状态。这些结果提示，基于人工智能的系综生成方法有望成为探索膜蛋白动力学的一种便捷途径，并可作为传统分子建模方法的有益补充。

蛋白质会在一系列连续且可相互转换的构象状态之间动态切换，而理解这些结构动力学对于认识蛋白质功能以及开发治疗药物都至关重要。分子动力学（MD）模拟能够为蛋白质构象系综提供见解，但对稀有构象状态的采样通常需要大量计算资源。近年来，基于人工智能的方法被开发用于生成蛋白质构象系综，例如生物分子模拟器（Biomolecular Emulator，BioEmu），这为相关研究提供了一种潜在替代方案；然而，这些方法能否准确捕捉构象景观，尤其是在膜蛋白等特殊情形下，仍不明确。

在本研究中，我们评估了BioEmu对一种模型膜蛋白——细菌菱形体膜内蛋白酶GlpG——构象动力学的建模能力。我们发现，BioEmu能够生成一系列构象，对应于菱形体侧向门的开放态和闭合态，其中还包括与催化循环不同阶段相关的状态。这些构象总体上对应于微秒时间尺度MD模拟中采样到的状态，尽管BioEmu并未重现MD所观察到的全部构象景观。BioEmu还在菱形体的可溶结构域内采样到显著的构象异质性，而这些结构域具有高度柔性，且在实验结构中的表征较为不足。总体而言，我们的研究结果表明，对于相对较大的六次和七次跨膜膜蛋白，BioEmu能够生成合理的构象系综，并以仅为传统MD模拟一小部分的计算成本采样到稀有状态。这些结果表明，基于人工智能的系综生成方法有望成为探索膜蛋白动力学的一种易于获取的手段，并可对传统分子建模方法形成补充。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.08.743655v1?rss=1

🏷️ 膜蛋白 构象系综 AI生成结构 分子动力学 GlpG 结构动力学