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APOL1 风险变异体是 HIV 相关性肾病（HIVAN）最强的遗传决定因素，但由于缺乏来源于患者的真实人类疾病模型，将炎症与 APOL1 介导的足细胞损伤联系起来的机制仍知之甚少。通过使用从 HIVAN 患儿建立的尿液来源足细胞以及由这些细胞衍生的内源性 APOL1 报告细胞系，我们鉴定出一条此前未被认识的炎症性、组织蛋白酶依赖性的 APOL1 蛋白水解通路。 在患者来源的足细胞中检测到了内源性 APOL1 的切割，而报告细胞系则使研究者能够鉴定并进行功能表征具有不同细胞内定位和致病功能的 APOL1 N 端和 C 端片段。位于细胞核内的 N 端片段可激活炎症性转录程序并促进足细胞损伤，而膜相关的 C 端片段则介导膜毒性，并且仍可被 inaxaplin 进行药理学抑制。组织蛋白酶 S 可在体外直接切割 APOL1，从而将炎症信号传导与 APOL1 片段化联系起来。这些发现表明，炎症性 APOL1 蛋白水解是一种将 APOL1 毒性划分为不同致病程序的机制，并提示 APOL1 加工过程可作为 HIV 相关性及其他 APOL1 介导的肾脏疾病的治疗靶点。
炎症性蛋白水解在来源于 HIV 相关肾病患儿的足细胞中产生具有不同细胞内毒性的致病性 APOL1 片段 | bioRxiv
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炎症性蛋白水解在来源于 HIV 相关肾病患儿的足细胞中产生具有不同细胞内毒性的致病性 APOL1 片段。
Jinliang Li， Ying Yu， Jharna R. Das， Lian Xu， Pankaj Kumar， Zhe Han， Patricio Ray
doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.12.744497
Jinliang Li 1 美国华盛顿特区儿童国家医院；
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Ying Yu 2 弗吉尼亚大学；
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Jharna R. Das 3 美国华盛顿特区儿童国家医院；
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Lian Xu 1 美国华盛顿特区儿童国家医院；
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Pankaj Kumar 4 弗吉尼亚大学医学院，弗吉尼亚州夏洛茨维尔；
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Zhe Han 5 马里兰大学医学院
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Patricio Ray 2 弗吉尼亚大学；
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通讯作者： pray{at}virginia.edu
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摘要
APOL1 风险变异是 HIV 相关肾病（HIVAN）最强的遗传决定因素，但由于缺乏来源真实患者的人类疾病模型，将炎症与 APOL1 介导的足细胞损伤联系起来的机制仍知之甚少。通过使用从 HIVAN 患儿建立的尿液来源足细胞，以及由这些细胞衍生并带有内源性 APOL1 报告系统的细胞系，我们鉴定出一条此前未被认识的、依赖组织蛋白酶的炎症性 APOL1 蛋白水解通路。在患者来源的足细胞中检测到了内源性 APOL1 的裂解，而报告细胞系则使我们能够鉴定并在功能上表征具有不同细胞内定位和致病功能的 APOL1 氨基端和羧基端片段。位于细胞核内的氨基端片段激活了炎症性转录程序并促进足细胞损伤，而与膜相关的羧基端片段介导膜毒性，并且仍可被 inaxaplin 进行药理学抑制。组织蛋白酶 S 可在体外直接裂解 APOL1，从而将炎症信号与 APOL1 片段化联系起来。这些发现表明，炎症性 APOL1 蛋白水解是一种将 APOL1 毒性划分为不同致病程序的机制，并提出 APOL1 加工过程可作为 HIV 相关及其他 APOL1 介导肾脏疾病的治疗靶点。
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已声明的资助信息
NIH NIDDK DK-108368 DK-49419 DK-115968 DK-103564 DK-096373
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发表于 2026 年 8 月 13 日。
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bioRxiv 2026.08.12.744497； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.12.744497
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炎症性蛋白水解在来源于 HIV 相关肾病患儿的足细胞中产生具有不同细胞内毒性的致病性 APOL1 片段。 Jinliang Li， Ying Yu， Jharna R. Das， Lian Xu， Pankaj Kumar， Zhe Han， Patricio Ray
bioRxiv 2026.08.12.744497； doi： https://doi.org/10.64898/2026.08.12.744497
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.12.744497v1?rss=1
🏷️ APOL1蛋白水解 HIV相关肾病 足细胞损伤 组织蛋白酶S 炎症信号 肾脏疾病机制