连接蛋白间隙连接通道中的多离子渗透与动态电导调制

由连接蛋白（connexins）形成的缝隙连接通道介导细胞间的直接通讯，并且对于电信号传导和组织稳态至关重要。尽管这类通道具有较大且可被溶剂接近的孔道，连接蛋白通道仍表现出不同的电导、选择性和整流特性，但这些行为背后的分子机制仍未得到充分阐明。 在本研究中，我们基于高分辨率开放态结构，对连接蛋白46（Cx46）、连接蛋白50（Cx50）以及异型 Cx46/50 缝隙连接通道进行了约 67 秒的全原子计算电生理模拟，从而能够表征离子渗透以及长时间尺度上的通道动力学。模拟结果揭示了一种多离子、多通路的渗透机制，该机制受同种型特异性的能垒以及瞬态离子配位位点的调控，并由此塑造了通道的电导和选择性。在异型 Cx46/50 通道中，不对称的能量景观确立了整流现象的机制基础。出乎意料的是，微秒时间尺度的模拟还进一步揭示了细胞内环（ICL）区域与 N 端结构域（NT）之间的动态相互作用，这种相互作用会瞬时收缩孔道并减弱离子电流。这些发现表明，开放态并非单一静态构象，而是由一组能够快速相互转换的电导微观状态所构成，这提供了超越冷冻电镜研究所得认识、并可能具有重要机制意义的结构信息。总体而言，我们的研究结果为缝隙连接通道中的离子渗透和电流调制提供了机制基础，并强调了长时间尺度蛋白质动力学在塑造细胞间通讯中的重要性。

由连接蛋白（connexins）形成的缝隙连接通道介导细胞间的直接通讯，并且对电信号传导和组织稳态至关重要。尽管其孔道较大且可被溶剂充分接近，连接蛋白通道仍表现出不同的电导、选择性和整流特性，但这些行为背后的分子机制仍未得到完全阐明。在本研究中，我们基于高分辨率开放态结构，对连接蛋白46（Cx46）、连接蛋白50（Cx50）以及异源型Cx46/50缝隙连接通道进行了约67秒的全原子计算电生理模拟，从而能够表征离子通透和长时间尺度的通道动力学。

模拟结果揭示了一种多离子、多通路的通透机制，该机制受亚型特异性的能垒和瞬态离子配位位点调控，并共同塑造了电导和选择性。在异源型Cx46/50通道中，不对称的能量景观构成了整流现象的机制基础。出人意料的是，微秒时间尺度的模拟进一步揭示了细胞内环（ICL）区域与N端结构域（NT）之间的动态相互作用，这种相互作用可瞬时收缩孔道并减弱离子电流。这些发现提示，开放态并非单一静态构象，而是由一组能够快速相互转换的电导微观状态构成，这提供了超越冷冻电镜研究所揭示内容、具有潜在机制重要性的结构信息。总体而言，我们的结果为缝隙连接通道中的离子通透和电流调制提供了机制基础，并强调了长时间尺度蛋白质动力学在塑造细胞间通讯中的重要性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.12.744469v1?rss=1

🏷️ 缝隙连接通道 连接蛋白46/50 离子渗透 电导调制 分子动力学模拟 整流机制