一种与疼痛性感觉神经病相关的新型 TRPA1 功能获得性变异通过 PIP2 门控机制发挥作用。

TRPA1（瞬时受体电位锚蛋白1）是一种非选择性、可通透钙离子的阳离子通道，通过检测环境刺激物和温度刺激介导疼痛。尽管TRPA1在调节疼痛感知中的作用已得到较为充分的证实，但迄今仅有少数人类TRPA1变异体（N855S和A172V）与遗传性神经病理性疼痛疾病相关。在此，我们描述了一种新型TRPA1变异体（p.M978V），该变异体在两名表现为痛性感觉神经病的受试者中被鉴定出来。电生理记录表明，M978V变异赋予TRPA1通道功能获得性特征，尤其是在响应异硫氰酸烯丙酯（AITC；芥子油）——一种表征明确的TRPA1激动剂——时更为明显。M978V替换增强了电流密度并改变了半数最大激活电位，使该通道更易被诸如AITC之类的亲电性激动剂激活。此外，突变通道在AITC刺激后表现出增加的质膜表达，提示这一单个氨基酸替换同时影响通道门控和转运。利用全原子分子动力学模拟（MD），我们强调该变异位点邻近TRPA1通道上的PIP2结合位点。我们进一步表明，膜磷脂磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）的耗竭会增加WT和M978V通道的电流密度。重要的是，M978V变异体在响应AITC时所呈现的功能获得性表型依赖于PIP2的存在。总之，我们的研究结果进一步支持了TRPA1在人类痛性通道病中的作用，并揭示了一种此前未被认识的、调控TRPA1功能获得性的PIP2依赖性机制。

TRPA1（瞬时受体电位锚蛋白1）是一种非选择性、可透过钙离子的阳离子通道，通过检测环境刺激物和温度刺激介导疼痛。尽管TRPA1在调节疼痛感知中的作用已得到较为充分的确立，但迄今仅有少数人类TRPA1变异体（N855S和A172V）与遗传性神经病理性疼痛疾病相关。在此，我们描述了一种新型TRPA1变异体（p. M978V），该变异体在两名表现为疼痛性感觉神经病的受试者中被鉴定出来。电生理记录表明，M978V变异赋予TRPA1通道功能获得性特征，尤其是在响应烯丙基异硫氰酸酯（AITC；芥子油）时更为显著；AITC是一种表征明确的TRPA1激动剂。M978V替换增强了电流密度并改变了半数最大激活电位，使该通道更易被AITC等亲电性激动剂激活。此外，突变通道在AITC刺激后表现出增加的质膜表达，提示这一单个氨基酸替换同时影响通道门控和转运。利用全原子分子动力学模拟（MD），我们指出该变异位于TRPA1通道上PIP2结合位点邻近。我们进一步表明，耗竭膜磷脂磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）可增加WT和M978V通道的电流密度。重要的是，M978V变异在响应AITC时所赋予的功能获得性表型依赖于PIP2的存在。总体而言，我们的研究结果进一步支持了TRPA1在人类疼痛性通道病中的作用，并揭示了一种此前未被认识的、调控TRPA1功能获得性的PIP2依赖性机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.744390v1?rss=1

🏷️ TRPA1变异 痛性感觉神经病 功能获得性突变 PIP2门控 离子通道电生理