多核苷酸激酶磷酸酶在核小体中末端加工的结构基础

基因组DNA通过一种称为核小体核心颗粒的基本重复单元包装形成染色质。染色质化DNA持续受到来自内源性和外源性损伤来源的攻击，而这些损伤必须被有效修复以维持基因组稳定性。具有化学性质异质DNA末端的单链断裂（SSB）是基因组DNA损伤中最常见的形式之一。在单链断裂修复（SSBR）过程中，这些SSB在后续的缺口填补DNA合成和/或切口连接之前，必须先经过酶促加工。多核苷酸激酶磷酸酶（PNKP）是一种多功能末端加工酶，具有两种催化活性，这两种活性对于将不可连接的SSB转化为可连接的SSB至关重要。迄今为止，关于PNKP如何在染色质背景下加工不可连接的SSB以启动SSBR的机制性描述仍不明确。在本研究中，我们结合生物化学分析和冷冻电子显微镜（cryo-EM），阐明了PNKP在核小体中进行末端加工的分子基础。 PNKP与位于核小体内三个独特位置的不可连接SSB结合的cryo-EM结构显示，PNKP可局部改变核小体DNA的构象，从而将SSB重新定位到其激酶和磷酸酶活性位点中，这为PNKP在整个核小体范围内高效加工SSB提供了结构基础。进一步的cryo-EM结构还表明，在识别不可连接SSB的过程中，PNKP的FHA结构域还会与核小体酸性斑块结合，从而加速核小体中不可连接SSB的加工。综上，这些发现为基于染色质的SSBR初始末端加工步骤提供了重要的机制性见解。

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基因组 DNA 通过一种称为核小体核心颗粒的基持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。

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发布于 2026 年 8 月 13 日。

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多核苷酸激酶磷酸酶在核小体中进行末端加工的结构基础

Daniel J

Boesch

，

Nadia I

Martin

，

John J

Evans

，

Tyler M

Weaver

bioRxiv

2026.08.12.743989；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.08.12.743989

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多核苷酸激酶磷酸酶在核小体中进行末端加工的结构基础

Daniel J

Boesch

，

Nadia I

Martin

，

John J

Evans

，

Tyler M

Weaver

bioRxiv

2026.08.12.743989；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.08.12.743989

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.12.743989v1?rss=1

🏷️ PNKP 单链断裂修复 核小体 DNA末端加工 染色质损伤修复 冷冻电镜