JAK抑制克服癫痫临床前模型中一线药物耐药性

三分之一的癫痫患者在接受抗癫痫发作药物（ASM）治疗后仍持续发作，而现有疗法往往也无法改善致残性的认知共病。耐药性癫痫患者报告称，药物的不良反应及其共病对生活质量的负面影响甚至可能超过癫痫发作本身。 我们此前鉴定出慢性癫痫中反复出现的 JAK/STAT3 激活，并证明短暂使用 JAK 抑制剂托法替布（tofacitinib，CP690550）治疗，能够在小鼠中持久抑制癫痫发作并恢复认知功能。在本研究中，我们在一种多灶性颞叶癫痫小鼠模型中，于卡马西平（CBZ）这一常见癫痫一线治疗药物失效后，测试了 CP690550 作为附加治疗的效果。在对 CBZ 耐药的动物中，CP690550 联合治疗使癫痫发作频率中位数和发作持续时间中位数下降了一个数量级；大多数对联合治疗有反应的动物在治疗期间未观察到行为学癫痫发作。CP690550 还恢复了空间工作记忆和短时记忆。我们发现，这种认知功能的恢复独立于癫痫发作反应。我们的研究表明，抑制 JAK/STAT 通路能够克服对 ASM 无反应的问题，同时独立改善癫痫相关的认知功能障碍。

尽管使用了抗癫痫发作药物（ASMs），仍有三分之一的癫痫患者持续发作，而现有疗法往往也无法改善致残性的认知共病。耐药性癫痫患者报告称，药物不良反应及其共病对生活质量的负面影响可能比癫痫发作本身更大。我们此前发现，慢性癫痫中存在反复出现的 JAK/STAT3 激活，并证明短暂应用 JAK 抑制剂托法替布（tofacitinib，CP690550）可在小鼠中持久抑制癫痫发作并恢复认知功能。

在本研究中，我们在一种多灶性颞叶癫痫小鼠模型中，于常见的一线癫痫治疗药物卡马西平（CBZ）治疗失败后，检测了 CP690550 作为附加治疗的效果。在对 CBZ 耐药的动物中，CP690550 联合治疗使癫痫发作频率中位数和癫痫持续时间中位数均降低了一个数量级；多数对联合治疗有反应的动物在治疗期间未观察到行为性癫痫发作。CP690550 还恢复了空间工作记忆和短时记忆。我们发现，这种认知功能的恢复独立于癫痫发作反应。我们的研究表明，JAK/STAT 抑制可克服对抗癫痫发作药物无反应的问题，同时独立改善与癫痫相关的认知功能障碍。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.06.743311v1?rss=1

🏷️ 癫痫耐药 JAK/STAT3通路 托法替布 联合治疗 认知功能恢复