靶向树突状细胞中的糖皮质激素信号通路用于胶质母细胞瘤治疗

胶质母细胞瘤（GBM）仍然是一种破坏性极强的疾病，在过去三十年中几乎没有取得具有实质意义的治疗进展。树突状细胞（DC）疫苗是一种很有前景的GBM免疫治疗策略，但其疗效受到临床上用于控制脑水肿及相关症状的地塞米松的限制。在此，我们表明类固醇信号传导是GBM中DC功能障碍的核心调控因素。通过对原发性GBM样本进行靶向代谢组学分析，我们鉴定出一种富含类固醇的肿瘤微环境，其中地塞米松以高水平存在。在整体及单细胞转录组和表观基因组数据集中，NR3C1被确定为GBM免疫细胞中的主要类固醇受体，并且与活化的DC状态呈负相关。在患者来源的DC中，地塞米松改变了NR3C1的染色质占据，诱导了广泛的转录和染色质重塑，并抑制了共刺激性抗原呈递和细胞因子程序。DC特异性敲除Nr3c1限制了同基因型胶质母细胞瘤的生长，增强了DC活化，促进了细胞毒性CD8+ T细胞反应，并在体内重塑了髓系细胞状态。在GBM患者来源的DC中，通过药理学方法或非病毒CRISPR介导的NR3C1破坏，恢复了炎症、抗原呈递和T细胞刺激程序，增强了抗原特异性CD8+ T细胞启动，并改善了负载肿瘤裂解物的DC疫苗效果。综上，这些研究结果表明，糖皮质激素信号传导是GBM中DC免疫治疗的关键障碍，并确立了以NR3C1为靶点的类固醇耐受性DC作为一种潜在治疗策略。

胶质母细胞瘤（GBM）仍然是一种破坏性极强的疾病，在过去三十年中几乎没有取得具有实质意义的治疗进展。树突状细胞（DC）疫苗是一种有前景的GBM免疫治疗策略，但其疗效受到地塞米松临床应用的限制；地塞米松常用于控制脑水肿及相关症状。在此，我们表明类固醇信号传导是GBM中DC功能障碍的核心调控因素。通过对原发性GBM样本进行靶向代谢组学分析，我们鉴定出一种富含类固醇的肿瘤微环境，其中存在高水平的地塞米松。在整合群体和单细胞转录组及表观基因组数据集的分析中，NR3C1被确定为GBM免疫细胞中的主要类固醇受体，并且与活化的DC状态呈负相关。在患者来源的DC中，地塞米松改变了NR3C1的染色质占据，诱导了广泛的转录和染色质重塑，并抑制了共刺激性抗原呈递及细胞因子相关程序。DC特异性敲除Nr3c1可限制同基因型胶质母细胞瘤的生长，增强DC活化，促进细胞毒性CD8+ T细胞反应，并在体内重塑髓系细胞状态。在GBM患者来源的DC中，通过药理学方法或非病毒CRISPR介导的NR3C1破坏，可恢复炎症、抗原呈递和T细胞刺激相关程序，增强抗原特异性CD8+ T细胞启动，并改善负载肿瘤裂解物的DC疫苗效果。综上，这些发现表明糖皮质激素信号传导是GBM中DC免疫治疗的一项关键障碍，并确立了以NR3C1为靶点的类固醇耐受性DC作为一种潜在治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.07.742730v1?rss=1

🏷️ 胶质母细胞瘤 树突状细胞疫苗 糖皮质激素信号 NR3C1 肿瘤免疫微环境 CRISPR干预