PerturbLDM：用于建模单细胞扰动响应的条件潜在扩散模型

单细胞扰动谱分析能够描绘干预诱导的表型，但实验通常只能测量扰动—环境空间中的一小部分。学习具有环境依赖性的扰动效应，有望实现对超出已测量条件范围之外的响应进行预测。在此，我们提出 PerturbLDM——一种用于条件生成单细胞转录响应的潜在扩散框架。 在 Tahoe-100M 预训练之后，PerturbLDM 在 13,942 个留出的已观测药物、剂量和细胞系组合上优于领先方法；在 95.2% 的条件下，其相对于加性边际基线获得了更高的匹配对照效应相关性。进一步地，基于 Tahoe-100M 预训练的模型被用于按通路相似性对 PANACEA 化合物进行排序，从而将具有共享作用机制的化合物对排在最近邻之中。 在较小数据集中，PerturbLDM 生成了一种妊娠中期胎儿结肠状态，其逐基因误差较 Squidiff 降低了 67%，同时保留了吸收型上皮程序与 BEST4/OTOP2 样上皮程序之间的平衡。在 PBMC 中，它比 scGen 更准确地捕获了 7 种干扰素和抗病毒程序中的 6 种，以及与干扰素相关的 FAO-OXPHOS 程序。 综上，这些结果支持在不同数据规模和生物学情境下进行条件响应生成。

单细胞扰动谱分析能够描绘干预诱导的表型，但实验通常只能测量扰动—背景空间中的一小部分。学习具有背景依赖性的扰动效应，有望实现对未测量条件下响应的预测。在此，我们提出 PerturbLDM，这是一种用于条件生成单细胞转录响应的潜在扩散框架。

在经过 Tahoe-100M 预训练后，该模型在 13,942 个留出组合（由已观察到的药物、剂量和细胞系构成）上优于现有领先方法；在 95.2% 的条件下，其相对于匹配对照的效应相关性高于加性边际基线。进一步地，经过 Tahoe-100M 预训练的模型还被用于按照通路相似性对 PANACEA 化合物进行排序，从而将具有共享作用机制的化合物对置于最近邻之中。

在较小数据集中，PerturbLDM 生成了一种妊娠中期胎儿结肠状态，其逐基因误差较 Squidiff 降低了 67%，并保留了吸收性上皮程序与 BEST4/OTOP2 样上皮程序之间的平衡。在 PBMC 中，与 scGen 相比，它更准确地捕捉了 7 种干扰素和抗病毒程序中的 6 种，以及与干扰素相关的 FAO-OXPHOS 程序。

总之，这些结果支持在不同数据规模和生物学背景下进行条件响应生成。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.07.743610v1?rss=1

🏷️ 单细胞转录组 扰动响应建模 条件生成模型 潜在扩散模型 药物反应预测 预训练模型