- 2 次围观
将着丝粒特异性组蛋白H3变体Cse4（人类中为CENP-A）限制定位于着丝粒染色质，对于染色体分离至关重要。过表达的Cse4/CENP-A错误定位到非着丝粒区域，会导致模式生物和人类细胞中的染色体不稳定性（CIN）。CIN是许多癌症的重要标志，因此阐明防止Cse4错误定位的机制具有临床意义。在此，我们报道了YRA2（酵母RNA退火蛋白2）在泛素介导的Cse4蛋白水解中的作用，该过程可防止其错误定位并维持染色体稳定性。在针对CSE4过表达（GALCSE4）时表现出合成剂量致死性（SDL）的基因缺失株全基因组筛选中，鉴定出了YRA2。我们发现，yra2△菌株表现出Cse4稳定性增加、Cse4与染色质结合富集、Cse4泛素化降低、Cse4错误定位以及CIN。E3泛素连接酶Psh1与Cse4相互作用受损，促成了yra2△菌株中Cse4的稳定性升高。与这些结果一致，PSH1过表达可抑制yra2△菌株中的GALCSE4 SDL。我们进一步确定，Yra2介导的Cse4蛋白水解独立于其RNA相关功能，因为删除Yra2 C端ChTOP结构域但保留完整N端RNA结合结构域的菌株表现出GALCSE4 SDL以及Cse4蛋白水解缺陷。此外，与Yra2相互作用的YRA1（yra1-2）和MEX67（mex67-5）poly(A)+ RNA输出突变体并不表现出GALCSE4 SDL，且在yra2Δ细胞中也未观察到RNA输出缺陷。总之，我们明确了Yra2在防止Cse4错误定位中的关键作用，即通过促进其蛋白水解来维持染色体稳定性。
将着丝粒特异性组蛋白H3变体Cse4（人类中为CENP-A）限制定位于着丝粒染色质对于染色体分离至关重要。过表达的Cse4/CENP-A错误定位至非着丝粒区域，会在模式生物和人类细胞中促进染色体不稳定性（CIN）。CIN是多种癌症的重要标志，因此阐明防止Cse4错误定位的机制具有临床意义。在此，我们报道YRA2（酵母RNA退火蛋白2）在泛素介导的Cse4蛋白水解中发挥作用，从而防止其错误定位并维持染色体稳定性。YRA2是在一项全基因组筛选中鉴定出的；该筛选旨在寻找在CSE4过表达（GALCSE4）条件下表现出合成剂量致死性（SDL）的基因缺失。我们发现，yra2Δ菌株表现出Cse4稳定性增加、Cse4与染色质结合富集、Cse4泛素化降低、Cse4错误定位以及CIN。E3泛素连接酶Psh1与Cse4相互作用受损，促进了yra2Δ菌株中Cse4的稳定。与这些结果一致，PSH1过表达可抑制yra2Δ菌株中的GALCSE4 SDL。我们进一步发现，Yra2介导的Cse4蛋白水解独立于其RNA相关功能，因为缺失Yra2 C末端ChTOP结构域而保留完整N末端RNA结合结构域的菌株表现出GALCSE4 SDL和Cse4蛋白水解缺陷。此外，与Yra2相互作用的YRA1（yra1-2）和MEX67（mex67-5）的poly(A)+ RNA输出突变体并不表现出GALCSE4 SDL，且在yra2Δ细胞中也未观察到RNA输出缺陷。总之，我们确定了Yra2在防止Cse4错误定位中的关键作用，即通过促进其蛋白水解来维持染色体稳定性。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.11.744167v1?rss=1
🏷️ 着丝粒 Cse4 蛋白水解 泛素化 染色体稳定性 出芽酵母