失调的基质重塑程序表征了溃疡性结肠炎中既往抗TNF治疗失败的特征

既往抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗失败与溃疡性结肠炎（UC）后续高级治疗疗效降低相关，但这种治疗难治状态的生物学基础仍不清楚。我们整合了UNIFI Ⅲ期试验项目中UC患者的临床结局和基线结肠转录组数据，并结合调控与信号网络推断、连接性图谱分析以及单细胞分辨率空间转录组学进行研究。结肠转录组分析显示，在既往抗TNF治疗失败的UC患者中，细胞外基质组织、胶原重塑和整合素相关程序呈协调性富集，基质细胞代表性增加，且推断的MAPK/EGFR活性升高。因果网络推断将MAPK3列为该状态的候选调控因子，而连接性图谱分析则识别出MEK/EGFR抑制剂作为候选扰动因子。离体实验表明，MEK抑制可抑制基质通路并降低推断的MAPK/EGFR活性。对活动性UC和非IBD结肠组织的空间谱分析将这些程序定位于UC富集的基质生态位。配体-受体推断进一步识别出这些生态位内相互作用的基质-髓系通讯。总体而言，这些发现界定了一种与既往抗TNF治疗失败相关的基质重塑程序，并提出MAPK/EGFR信号传导可能是治疗难治性UC中一个具有潜在可干预性的组成部分。

既往抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗失败与溃疡性结肠炎（UC）患者后续高级治疗疗效降低相关，但这一治疗难治状态的生物学基础仍不清楚。我们整合了UNIFI Ⅲ期试验项目中UC患者的临床结局和基线结肠转录组数据，并结合调控与信号网络推断、连接图谱分析以及单细胞分辨率空间转录组学进行研究。

结肠转录组分析显示，既往抗TNF治疗失败的UC患者存在细胞外基质组织、胶原重塑和整合素相关程序的协同富集，基质细胞比例增加，以及推断的MAPK/EGFR活性升高。因果网络推断将MAPK3优先识别为该状态的候选调控因子，而连接图谱分析则识别出MEK/EGFR抑制剂作为候选扰动因子。MEK抑制在离体条件下可抑制基质通路并降低推断的MAPK/EGFR活性。对活动性UC和非IBD结肠组织的空间谱系分析将这些程序定位于UC富集的基质生态位。配体-受体推断进一步识别出这些生态位内基质细胞与髓系细胞之间的双向通讯。

总体而言，这些发现界定了一种与既往抗TNF治疗失败相关的基质重塑程序，并提出MAPK/EGFR信号通路可能是治疗难治性UC中一个具有潜在可干预性的组成部分。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.11.744139v1?rss=1

🏷️ 溃疡性结肠炎 抗TNF治疗失败 基质重塑 细胞外基质 MAPK/EGFR信号