靶向BACE1的工程化细胞外囊泡可减少阿尔茨海默病遗传小鼠模型中β淀粉样斑块的形成

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征为淀粉样β（Aβ）斑块积累、神经退行性变以及认知功能下降。β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）催化Aβ生成过程中的限速步骤，因而仍是AD的治疗靶点。然而，由于血脑屏障（BBB）的存在，将RNA治疗药物有效递送至脑内仍面临挑战。本研究评估了采用临床级间充质干细胞来源的细胞外囊泡（EV）作为系统性载体，在AD的5xFAD小鼠模型中递送靶向Bace1的小干扰RNA（siRNA）的可行性。工程化EV能够穿越BBB并将siRNA负载递送至脑内，且在神经元和星形胶质细胞中均观察到摄取现象。与携带乱序siRNA的对照EV相比，采用封装Bace1 siRNA的工程化EV进行系统治疗可降低脑内Bace1蛋白水平，并减少淀粉样斑块负荷。这种降低在体积较大、信号强度较高的斑块中最为显著，提示抑制Bace1可能优先限制斑块的生长与成熟。重复系统给药具有良好的耐受性，未见与治疗相关的毒性证据。这些发现确立了通过EV介导向脑内递送靶向Bace1的siRNA的概念验证性可行性，并支持进一步开发工程化EV作为神经退行性疾病治疗平台。未来仍需结合行为学、分子学及机制研究，以确定通过EV递送的Bace1抑制在何种程度上能够改变疾病进程并改善AD的功能结局。

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征为淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块积聚、神经变性以及认知功能下降。β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）催化Aβ生成过程中的限速步骤，因此仍是AD的重要治疗靶点。然而，由于血脑屏障（BBB）的存在，RNA治疗药物向脑内的有效递送仍然面临挑战。在本研究中，我们评估了将临床级间充质干细胞来源的细胞外囊泡（EVs）用作靶向Bace1的小干扰RNA（siRNA）全身性递送载体在AD的5xFAD小鼠模型中的可行性。经工程化改造的EVs能够穿越BBB并将siRNA载荷递送至脑内，且在神经元和星形胶质细胞中均观察到其摄取。与携带随机序列siRNA的对照EVs相比，系统性应用封装Bace1 siRNA的工程化EVs治疗可降低脑内Bace1蛋白水平，并减少淀粉样斑块负荷。这种降低在体积更大、荧光强度更高的斑块中最为显著，提示抑制Bace1可能优先限制斑块的生长与成熟。重复进行全身给药具有良好的耐受性，未见与治疗相关的毒性证据。这些发现为EV介导的靶向Bace1 siRNA向脑内递送提供了概念验证性的可行性依据，并支持进一步开发工程化EVs作为神经退行性疾病治疗平台。未来仍需结合行为学、分子水平及机制分析的研究，以确定通过EVs递送的Bace1抑制在多大程度上能够改变疾病进程并改善AD中的功能结局。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.10.744066v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 BACE1 细胞外囊泡 siRNA递送 血脑屏障 淀粉样斑块