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背景 细胞去卷积方法利用 bulk RNA-seq 数据估计细胞类型比例，通常采用来源于单细胞 RNA-seq 的特征签名，从而能够将疾病相关的转录变化区分为由细胞组成变化驱动的效应和细胞内在效应。然而，这些方法依赖于模型假设以及细胞类型特征签名的稳定性，去卷积相关的不确定性如何影响下游分析和生物学结论仍不明确。 结果 我们系统评估了细胞类型校正对疾病相关转录组学认知的影响，以阿尔茨海默病（AD）为模型，并以 Mount Sinai Brain Bank 队列作为主要数据集。在与另一种去卷积方法比较后，我们选择应用 dtangle，对四个脑区的细胞类型比例进行估计，并评估校正如何重塑差异基因表达和通路富集结果。细胞类型校正（CTC）以脑区依赖性的方式显著改变了差异表达基因（DEG）谱：上颞回中所有显著信号均消失，而额极则获得了新的 DEG，并提高了跨脑区的一致性。在通路层面，校正使富集信号从突触丢失和免疫激活转向应激反应及免疫调控程序的抑制，这提示细胞组成变化在一定程度上掩盖了细胞内在的调控信号。与 AD 全基因组关联研究位点的重叠分析以及在独立队列中的重复验证表明，细胞内在变化比由细胞组成驱动的变化更能得到一致验证。值得注意的是，KCNN2 和 RIMS1 虽然目前尚未被公认为经典 AD 生物标志物，但其作为稳健的转录特征信号得以显现，可能同时反映了组成驱动和细胞内在失调，值得进一步研究。 结论 对未校正分析和细胞类型校正分析进行平行评估，能够区分由细胞组成驱动的转录效应与细胞内在转录效应，并有助于在脑等异质性组织中识别稳健的疾病特征信号。
背景 细胞去卷积方法利用 bulk RNA-seq 数据估计细胞类型比例，通常采用来源于单细胞 RNA-seq 的特征签名，从而能够将与疾病相关的转录变化区分为由细胞组成变化驱动的效应和细胞内在效应。然而，这些方法依赖于模型假设以及细胞类型特征签名的稳定性，目前尚不清楚与去卷积相关的不确定性如何影响下游分析及生物学结论。
结果 我们系统评估了细胞类型校正对疾病相关转录组学见解的影响，以阿尔茨海默病（AD）作为模型，并以 Mount Sinai Brain Bank 队列作为主要数据集。在与另一种去卷积方法比较后，我们选择应用 dtangle，估计了四个脑区的细胞类型比例，并评估校正如何重塑差异基因表达和通路富集。细胞类型校正（CTC）显著改变了差异表达基因（DEG）谱，并呈现脑区依赖性：上颞回丧失了所有显著信号，而额极则获得了 DEG，且跨脑区一致性得到改善。在通路层面，校正使富集结果从突触丢失和免疫激活转向应激反应及免疫调控程序的抑制，提示细胞组成变化在一定程度上掩盖了细胞内在调控信号。与 AD 全基因组关联研究位点的重叠分析以及在独立队列中的重复验证表明，细胞内在变化比组成驱动的变化更容易获得一致验证。值得注意的是，KCNN2 和 RIMS1 目前尚未被视为经典的 AD 生物标志物，但在本研究中作为稳健的转录特征脱颖而出，可能同时反映组成驱动和细胞内在失调，值得进一步研究。
结论 对未经校正和经过 CTC 校正的分析进行平行评估，能够区分由细胞组成驱动的转录效应与细胞内在转录效应，并有助于在脑等异质性组织中识别稳健的疾病特征。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.742993v1?rss=1
🏷️ 细胞去卷积 bulk RNA-seq 阿尔茨海默病 差异表达分析 细胞类型校正 转录组学