- 2 次围观
背景：射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种异质性综合征，与代谢应激、高血压、全身性炎症和微血管功能障碍相关。伴随疾病发生与进展的早期细胞类型特异性事件及细胞间通讯程序仍缺乏明确界定。 方法：我们在高脂饮食（HFD）+L-NAME小鼠中开展了HFpEF进展的纵向研究，评估对照/基线（0周，0w/Ctrl）、早期（1w）、中期（4w）和确立期（8w）阶段。对代谢、血流动力学、运动能力、超声心动图指标以及单个心肌细胞功能进行了评估。采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）对心脏非心肌细胞（non-CMs）进行分析，并采用bulk RNA-seq进行组织水平比较。在L-NAME非依赖性的高脂饮食联合轻度主动脉横向缩窄模型（HFD+mTAC）及已发表的人类HFpEF单核RNA测序队列中评估内皮重塑。采用内皮细胞-巨噬细胞黏附实验检验HFpEF模拟应激是否促进内皮激活及巨噬细胞黏附。 结果：在HFD+L-NAME模型中，至1w即可检测到代谢功能障碍、高血压、运动耐量降低、射血分数保留但舒张充盈异常，以及心肌细胞钙处理改变，并持续至8w。Bulk RNA-seq显示重塑呈进行性发展，而8w与12w之间变化有限，据此指导了scRNA-seq时间点的选择。对94,848个心脏非心肌细胞进行scRNA-seq分析，鉴定出9类主要细胞群，并显示出阶段依赖性的重塑。内皮细胞（ECs）回收比例较高，并表现出早期且显著的转录反应；至1w时即出现炎症、黏附、干扰素应答、迁移及血管重塑相关程序。在HFD+mTAC模型和人类HFpEF数据中也观察到相关的EC激活特征。从功能上看，HFpEF模拟应激增加了人内皮细胞中的黏附和趋化因子表达，并增强了巨噬细胞黏附。成纤维细胞基质重塑发生于较晚阶段，而巨噬细胞则逐步转向炎症状态。CellChat分析提示，细胞间通讯重塑具有阶段依赖性：从早期以内皮-免疫相互作用为主，转向后期以巨噬细胞-成纤维细胞串扰为主。 结论：时间分辨的scRNA-seq揭示了HFpEF进展过程中，心脏微血管及间质微环境发生协调的、阶段依赖性的重塑。早期内皮激活先于后续的成纤维细胞基质重塑和炎症性巨噬细胞重塑出现，为未来机制研究提供了候选细胞状态和信号通路。
背景：射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种异质性综合征，与代谢应激、高血压、全身性炎症和微血管功能障碍相关。伴随疾病发生与进展的早期细胞类型特异性事件及细胞间通讯程序仍缺乏明确定义。
方法：我们在高脂饮食（HFD）+L-NAME小鼠中开展了HFpEF进展的纵向研究，设置对照/基线（0周，0w/Ctrl）、早期（1w）、中期（4w）和疾病确立期（8w）阶段。评估了代谢、血流动力学、运动能力、超声心动图指标以及单个心肌细胞功能。采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）对心脏非心肌细胞（non-CMs）进行谱系分析，并结合批量RNA测序（bulk RNA-seq）进行组织水平比较。在一种不依赖L-NAME的高脂饮食联合轻度主动脉横向缩窄模型（HFD+mTAC）以及一项已发表的人类HFpEF单核RNA测序队列中评估内皮重塑。通过内皮细胞-巨噬细胞黏附实验检验HFpEF模拟应激是否促进内皮激活和巨噬细胞黏附。
结果：在HFD+L-NAME模型中，至1w时即可检测到代谢功能障碍、高血压、运动耐量下降、在射血分数保留情况下出现的舒张充盈异常以及心肌细胞钙处理改变，并持续至8w。批量RNA测序显示心脏发生进行性重塑，而8w与12w之间变化有限，据此确定了scRNA-seq的取样时间点。对94,848个心脏非心肌细胞进行scRNA-seq分析，鉴定出9类主要细胞群体，且其重塑呈阶段依赖性。内皮细胞（ECs）回收比例较高，并表现出早期且显著的转录反应；至1w时即出现炎症、黏附、干扰素应答、迁移和血管重塑等程序。HFD+mTAC模型和人类HFpEF数据中也观察到相关的EC激活特征。从功能上看，HFpEF模拟应激增加了人源ECs中的黏附和趋化因子表达，并增强了巨噬细胞黏附。成纤维细胞的基质重塑发生于较晚阶段，而巨噬细胞则逐渐向炎症状态转变。CellChat分析提示，细胞间通讯重塑具有阶段依赖性：从早期以内皮-免疫相互作用为主，转向后期以巨噬细胞-成纤维细胞串扰为主。
结论：时间分辨的scRNA-seq揭示了HFpEF进展过程中，心脏微血管及间质微环境发生协调一致且具有阶段依赖性的重塑。早期内皮激活先于后续的成纤维细胞基质重塑和炎症性巨噬细胞重塑出现，从而为未来机制研究提供了候选细胞状态和信号通路。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.08.743525v1?rss=1
🏷️ HFpEF 单细胞RNA测序 内皮激活 免疫-基质通讯 心脏微环境重塑