同时抑制AXL可增强RAS和ERK抑制剂在KRAS突变型胰腺癌和肺癌中的疗效

耐药性限制了RAS抑制剂的临床疗效。我们采用化学筛选和遗传筛选，鉴定出AXL受体酪氨酸激酶是驱动RAS-ERK抑制耐药性的因素。我们发现，AXL抑制剂bemcentinib（AXLi）与RAS(ON)多选择性三元复合物抑制剂RMC-7977（RASi）或ERK选择性抑制剂SCH772984联合治疗，能够在人KRAS突变胰腺癌和肺癌模型中显著增强生长抑制作用。AXLi与RASi联合治疗人KRAS突变胰腺癌细胞系来源异种移植瘤，可协同抑制ERK活化和MYC表达，并导致肿瘤消退。对免疫健全小鼠同种异体移植胰腺肿瘤模型的分析显示，对抑制剂治疗的反应主要是肿瘤细胞内在性的。我们鉴定出一种出乎意料的机制，即KRAS抑制上调了AXL配体GAS6，从而激活AXL，但同时诱导了一种AXL依赖性的适应性耐药机制，在该机制中，AXL拮抗RASi的疗效。我们的观察结果支持将同步抑制AXL作为提高RAS抑制剂临床疗效的策略。

耐药性限制了RAS抑制剂的临床疗效。我们采用化学和遗传筛选，鉴定出AXL受体酪氨酸激酶是RAS-ERK抑制耐药的驱动因素。我们发现，在人KRAS突变型胰腺癌和肺癌模型中，将AXL抑制剂bemcentinib（AXLi）与靶向RAS（ON）的多选择性三元复合物抑制剂RMC-7977（RASi）或ERK选择性抑制剂SCH772984联合治疗，可显著增强生长抑制作用。对人KRAS突变型胰腺癌细胞系来源异种移植瘤进行AXLi与RASi联合治疗，可协同抑制ERK活化和MYC表达，并导致肿瘤退缩。对免疫功能完整小鼠同种异体移植胰腺肿瘤模型的分析显示，对抑制剂治疗的反应在很大程度上是肿瘤细胞内在性的。我们鉴定出一种出乎意料的机制：KRAS抑制上调了AXL配体GAS6，从而激活AXL，但同时诱导了一种AXL依赖性的适应性耐药机制，在该机制中AXL拮抗RASi的疗效。我们的观察结果支持将同步抑制AXL作为提高RAS抑制剂临床疗效的一种策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.10.743026v1?rss=1

🏷️ KRAS突变 AXL受体酪氨酸激酶 耐药机制 联合靶向治疗 胰腺癌 肺癌