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分子对接与共折叠引擎被广泛用于优先筛选待进行湿实验验证的化合物，然而其准确性已知会因蛋白靶标不同而存在显著差异，而其原因迄今仍仅停留在定性理解层面。在此，我们对六种对接与共折叠引擎（RevDock、DiffDock、Boltz2、AutoDock-GPU、rDock 和 PandaDock）在 14 个蛋白家族上的表现进行了基准评测，评估指标包括打分能力、排序能力、对接能力和物理合理性。 我们并未将引擎性能视为蛋白家族特异性的现象，而是根据四种打分函数简化假设——刚性受体、成对可加性、固定点电荷和隐式溶剂——中哪一种在某家族的结合位点中受到最严重挑战，将全部 14 个家族划分为六类机制组。该框架有助于解释而非仅仅描述各引擎在何处成功或失效：与仅依赖物理学的打分相比，RevDock 的 CNN 重评分层缓解了成对可加性和固定电荷的局限性，实现了最高的总体构象精度（73.3% 的构象 RMSD ≤ 2.0 A）；而 Boltz2 基于序列的共折叠则绕过了刚性受体假设，并获得了可比的亲和力相关性（两种引擎的平均 Pearson 相关系数 r 均约为 0.60）。在扩展构象采样条件下运行的 PandaDock 在构象精度上可与 RevDock 匹敌（72.1% 的构象 RMSD ≤ 2.0 A，且中位 RMSD 最低，为 0.96 A），并在亲和力相关性方面超过 AutoDock-GPU（平均 r = 0.460），这表明，基于物理的打分函数之性能受限，不仅取决于打分函数本身，也同样受限于搜索充分性。 这些结果表明，在为对接或共折叠研究选择引擎时，与其依据引擎在总体基准测试中的综合排名，不如更多依据上述四种结构与物理特征中，哪些特征在目标体系中占主导地位来进行判断。
分子对接与共折叠引擎被广泛用于优先筛选化合物以进行湿实验验证，然而其准确性已知会因蛋白靶点不同而显著变化，而造成这种差异的原因目前仍仅停留在定性理解层面。在此，我们对六种对接与共折叠引擎（RevDock、DiffDock、Boltz2、AutoDock-GPU、rDock 和 PandaDock）在 14 个蛋白家族上的表现进行了基准测试，评估其打分能力、排序能力、对接能力以及物理有效性。我们并未将引擎性能视为蛋白家族特异性的，而是根据四种评分函数简化假设——刚性受体、成对可加性、固定点电荷和隐式溶剂——中哪一种在该家族结合位点中受到最严重挑战，将全部 14 个家族划分为六个机制组。该框架有助于解释而非仅仅描述各引擎成功或失败的原因：与仅依赖物理打分的方式相比，RevDock 的 CNN 重评分层缓解了成对可加性和固定电荷的局限性，实现了最高的总体构象准确率（73.3% 的构象 RMSD [≤] 2.0 A）；与此同时，Boltz2 基于序列的共折叠绕过了刚性受体假设，并获得了相当的亲和力相关性（两种引擎的平均 Pearson r 均约为 0.60）。在扩大构象采样范围的条件下运行时，PandaDock 在构象准确率上可与 RevDock 相当（72.1% 的构象 [≤] 2.0 A，中位 RMSD 最低，为 0.96 A），并且在亲和力相关性上优于 AutoDock-GPU（平均 r = 0.460），这表明，基于物理的评分函数的性能不仅受评分函数本身限制，也同样受限于搜索充分性。这些结果表明，在为对接或共折叠研究选择引擎时，与其依据引擎在总体基准测试中的综合排名，不如更多依据这四种结构与物理特征中哪一种在目标体系中占主导地位来进行判断。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.11.744016v1?rss=1
🏷️ 分子对接 基准测试 蛋白家族 打分函数 构象采样 共折叠