Polycomb建立TAD尺度的H3K27me3超级结构域以维护神经元身份

在发育过程中，多能干细胞通过由转录因子（TF）组合协调的基因调控网络产生多样化的细胞类型。然而，在终末分化之后，细胞身份变得异常稳定，并对转录因子介导的扰动具有抵抗性，但这种稳定性背后的机制仍知之甚少。 在此，我们鉴定出多梳抑制复合体（PRCs）是维持神经元身份的关键调控因子。尽管PRCs因其在早期细胞命运决定过程中抑制发育基因启动子而广为人知，我们却出乎意料地发现，在神经元成熟过程中，PRC介导的H3K27me3扩展为兆碱基尺度的结构域，并与拓扑关联结构域（TADs）相对应。这些H3K27me3“巨型结构域”选择性地覆盖与替代性神经谱系和非神经谱系相关的基因。 尽管在成熟神经元中耗竭H3K27me3对基础基因表达的影响仅较为有限，但它会显著增强神经元活动依赖性的c-FOS结合，并诱导这些巨型结构域内谱系不适当基因的表达。我们的研究结果揭示了PRCs一种此前未被认识的作用，即在神经元成熟过程中建立TAD尺度的抑制性染色质结构域，从而通过广泛沉默替代性细胞命运程序，保护神经元身份免受外部刺激的干扰。

在发育过程中，多能干细胞通过由转录因子（TF）组合协调的基因调控网络产生多种多样的细胞类型。然而，在终末分化之后，细胞身份会变得异常稳定，并对转录因子介导的扰动具有抵抗性，但这种稳定性背后的机制仍然知之甚少。在此，我们鉴定出多梳抑制复合体（PRCs）是维持神经元身份的关键调控因子。尽管PRCs因在早期细胞命运决定过程中抑制发育基因启动子而广为人知，我们却出乎意料地发现，在神经元成熟过程中，PRC介导的H3K27me3会扩展为兆碱基尺度的结构域，并与拓扑关联结构域（TADs）相对应。这些H3K27me3“超级结构域”选择性地涵盖了与替代性神经谱系和非神经谱系相关的基因。尽管在成熟神经元中耗竭H3K27me3对基础基因表达仅有轻微影响，但它会显著增强神经元活动依赖性的c-FOS结合，并诱导这些超级结构域内不适当谱系基因的表达。我们的研究结果揭示了PRCs此前未被认识的一项功能，即在神经元成熟过程中建立TAD尺度的抑制性染色质结构域，从而通过广泛沉默替代性细胞命运程序，保护神经元身份免受外部刺激的影响。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.10.743812v1?rss=1

🏷️ 多梳抑制复合体 H3K27me3 神经元身份维持 TAD结构域 染色质抑制 表观遗传调控