趋同的生物学，分化的驱动因素：人类与犬侵袭性尿路上皮癌的跨物种比较

传统动物模型通常是近交的，且遗传背景高度一致。这使其在受控实验中具有强大优势，但也限制了其对现实疾病中患者间变异性的代表能力。比较肿瘤学旨在通过研究非近交伴侣动物中自然发生的肿瘤，尤其是犬类肿瘤，来弥补这一缺口。犬类医学具有两个重要优势：其一，前瞻性试验通常可比在人类中更快完成；其二，犬类已通过药代动力学和毒理学研究成为转化研究流程的一部分。在本研究中，我们评估了人类和犬类浸润性尿路上皮癌在原发肿瘤及患者来源类器官中的转录保真性。随后，我们利用单细胞和空间数据解析了其潜在的细胞组织结构。 尽管存在显著的物种差异和平台差异，人类与犬类肿瘤仍保留了相同的主要腔面型-基底型结构以及相似的肿瘤微环境。两种物种通过不同的复发性突变实现了这种共享的生物学特征。这些突变包括人类中的FGFR3改变和犬类中的BRAF改变，它们共同汇聚于重叠的通路并形成腔面型表型。人类和犬类类器官在培养过程中也经历了相似的转变：二者均表现出增殖和代谢活性的增强，同时炎症相关程序减弱。因此，类器官在保留重要肿瘤生物学特征的同时，也引入了可预测的平台效应。单细胞和空间分析表明，腔面型-基底型轴反映的是围绕肿瘤-基质边界组织形成的细胞状态梯度，而非两种截然分离的肿瘤类型。这有助于解释为何基于整体RNA测序的分型具有可重复性，但仍较为粗略。综上，这些发现界定了犬类与人类膀胱癌之间的一致性与差异性，并阐明了犬类如何支持治疗和诊断的平行开发。

传统动物模型通常是近交的且遗传上高度一致。这使其在受控实验中具有很强的优势，但也限制了其对现实疾病中患者间差异的代表性。比较肿瘤学旨在通过研究远交伴侣动物中自然发生的癌症，尤其是犬类肿瘤，来弥补这一缺口。犬类医学具有两个重要优势：其一，前瞻性试验通常可以比在人类中更快完成；其二，犬类已通过药代动力学和毒理学研究成为转化研究流程的一部分。

在本研究中，我们评估了人类和犬类浸润性尿路上皮癌在原发肿瘤和患者来源类器官中的转录保真性。随后，我们利用单细胞和空间数据解析其潜在的细胞组织结构。尽管存在显著的物种差异和平台差异，人类与犬类肿瘤仍保留了相同的主要腔面型-基底型结构以及相似的肿瘤微环境。两种物种通过不同的复发性突变实现了这种共同的生物学特征。其中包括人类中的FGFR3改变和犬类中的BRAF改变，这些改变在重叠的通路和腔面型表型上发生了趋同。人类和犬类类器官在培养过程中也经历了类似的转变。二者均表现出更强的增殖和代谢特征，同时丧失了炎症相关程序。因此，类器官在引入可预测的平台效应的同时，仍保留了重要的肿瘤生物学特征。

单细胞和空间分析表明，腔面型-基底型轴反映的是围绕肿瘤-基质边界组织起来的细胞状态梯度，而非两种截然离散的肿瘤类型。这有助于解释为何基于整体RNA测序的分型具有良好的可重复性，但相对较为粗略。综上，这些发现界定了犬类与人类膀胱癌之间的一致性与差异性，并阐明了犬类如何支持治疗和诊断的并行开发。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.742970v1?rss=1

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