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肿瘤内异质性是高级别星形细胞瘤的一个决定性特征，也是导致治疗耐药的主要因素。然而，基因组多样化如何与转录可塑性交互作用，仍未得到充分阐明。我们对3例复杂的、未经治疗的肿瘤进行了高分辨率多组学分析（其中2例为IDH野生型胶质母细胞瘤，1例为IDH突变型4级星形细胞瘤）。通过整合全基因组测序（WGS）、批量RNA测序和单细胞RNA测序（scRNA-seq），以及每例肿瘤4个解剖学上不同区域的组织病理学数据，我们绘制了基因组与转录组的协同演化图谱。 尽管不同区域在形态学和细胞状态方面存在显著差异，基因组演化仍主要表现为树干主导型。大多数驱动性改变在各区域中均为克隆性存在，这表明其在早期即已获得，并构成稳定的基因组骨架。IDH突变型肿瘤表现出线性演化并伴有局部高突变，而胶质母细胞瘤则显示出程度较轻的晚期分支亚克隆。相比之下，转录异质性则十分显著且具有空间结构性。不同遗传亚克隆倾向于占据分化的转录状态。然而，在不同区域间共享的亚克隆往往会根据局部微环境采取不同的表型。基于与患者来源细胞系相匹配的单细胞重建进一步解析了亚克隆相关轨迹，揭示了增殖状态与炎症状态之间的动态转换。 本研究为理解早期建立的基因组骨架与区域性转录可塑性如何共同驱动表型多样性提供了一个框架。尽管单次活检可能能够捕获树干性驱动事件，但要解析具有临床意义的异质性，仍需要多区域和单细胞研究方法。
肿瘤内异质性是高级别星形细胞瘤的一个决定性特征，也是导致治疗耐受的主要因素。然而，基因组多样化如何与转录可塑性相交互，目前仍未得到充分阐明。我们对3例复杂的、未经治疗的肿瘤进行了高分辨率多组学分析（其中2例为IDH野生型胶质母细胞瘤，1例为IDH突变型4级星形细胞瘤）。通过整合全基因组测序（WGS）、批量RNA测序和单细胞RNA测序（scRNA-seq），以及每个肿瘤4个解剖学上不同区域的组织病理学数据，我们绘制了基因组与转录组协同演化的图谱。尽管不同区域在形态学和细胞状态方面存在显著差异，基因组演化却主要呈现主干主导的特征。大多数驱动性改变在各区域中均为克隆性，表明这些改变发生较早，并形成了稳定的基因组骨架。IDH突变型肿瘤表现出线性演化并伴有局部高突变，而胶质母细胞瘤则显示出程度有限的晚期分支亚克隆。相比之下，转录异质性十分显著，并呈现空间组织性。不同的遗传亚克隆倾向于占据不同的转录状态。然而，在多个区域中共享的亚克隆常常会根据局部微环境采取不同的表型。基于匹配的患者来源细胞系所进行的单细胞重建解析了与亚克隆相关的演化轨迹，揭示了增殖性状态与炎症性状态之间的动态转换。本研究为理解早期建立的基因组骨架与区域性转录可塑性如何共同驱动表型多样性提供了一个框架。尽管单次活检可能捕获主干驱动事件，但要解析具有临床意义的异质性，仍需采用多区域和单细胞研究方法。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.11.743949v1?rss=1
🏷️ 胶质母细胞瘤 肿瘤内异质性 多区域多组学 单细胞RNA测序 亚克隆演化 转录可塑性