MPS1升高将纤维冠转变为结肠癌中染色体不稳定性的来源

染色体不稳定性（chromosomal instability，CIN）以反复发生的染色体错误分离为特征，推动了肿瘤内异质性和肿瘤演化。然而，其近端分子原因仍界定不清。肿瘤尺度的基因组学和转录组学分析表明，在结肠癌中，MPS1过表达与CIN相关。与此一致，CIN阳性的患者来源结肠癌细胞（PCCCs）表现出升高的MPS1水平、频繁的动粒—微管多重附着以及滞后染色体，而这些现象可被部分抑制MPS1所抑制。相反，在原本稳定的近二倍体细胞中异位过表达MPS1可重现这些缺陷，诱导微核形成和核型分化。 在机制上，MPS1活性过高维持ROD在Thr13/Ser15位点的磷酸化，使纤维状冠层即使在成熟的端部附着形成后仍持续组装。3D-STED显微镜观察揭示了分裂界面构型：来自相对两极的微管分别结合于经典外动粒表面和空间上不同的冠层结构域，这解释了多重附着如何形成并持续至后期。破坏冠层组装可恢复MPS1过表达RPE-1细胞和CIN阳性PCCCs中的染色体分离保真性。综上，我们的研究确立了MPS1过表达作为CIN驱动因素的地位，并揭示了在结肠癌中，有丝分裂信号通路的致癌性转录重编程如何将一种瞬时的微管捕获结构转变为多重附着和染色体错误分离的病理性来源。

染色体不稳定性（chromosomal instability, CIN）以反复发生的染色体错误分离为特征，推动肿瘤内异质性和肿瘤演化。然而，其近端分子原因仍界定不清。肿瘤尺度的基因组和转录组分析表明，在结肠癌中，MPS1过表达与CIN相关。与此一致，CIN阳性的患者来源结肠癌细胞（PCCCs）表现出升高的MPS1水平、频繁的动粒-微管兼并附着以及滞后染色体，而这些现象可被部分MPS1抑制所抑制。相反，在原本稳定的近二倍体细胞中异位过表达MPS1可重现这些缺陷，诱导微核形成和核型分化。

在机制上，MPS1活性过高维持ROD在Thr13/Ser15位点的磷酸化，使纤维冠即使在成熟的端面附着形成后仍持续组装。3D-STED显微镜揭示了分裂界面构型，其中来自相对两极的微管分别结合于经典外动粒表面和空间上不同的纤维冠结构域，从而解释了兼并附着如何形成并持续至后期。破坏纤维冠组装可恢复MPS1过表达的RPE-1细胞和CIN阳性PCCCs中的染色体分离保真性。综上，我们的研究确立了MPS1过表达是CIN的驱动因素，并揭示了在结肠癌中，有丝分裂信号通路的致癌性转录重编程如何将一种瞬时性的微管捕获结构转变为兼并附着和染色体错误分离的病理来源。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.07.743489v1?rss=1

🏷️ 结肠癌 染色体不稳定性 MPS1过表达 动粒-微管附着 纤维冠层 有丝分裂