程序性克隆扩增驱动一种依赖于ATM的脆弱性，从而导致DNA损伤后淋巴细胞优先耗竭和髓系偏倚

髓系偏倚是衰老和基因毒性应激的一个标志性特征，然而，DNA损伤后淋巴生成受到优先抑制及由此导致髓系细胞占优势的机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们系统表征了年轻成年小鼠在临床相关剂量2 Gy电离辐射照射后的急性造血反应。照射48小时后，骨髓总体细胞数量减少约50–60%，其中造血干细胞和祖细胞（HSPCs）以及髓系细胞群体呈比例性下降。值得注意的是，骨髓中的未成熟和初始B细胞以及胸腺中的发育中T细胞表现出显著的高敏感性，减少约90%，从而重现了淋巴细胞对DNA损伤的优先易感性。单细胞RNA测序将这种易感性定位于正在经历与V(D)J重组相关的程序性克隆扩增的细胞。具体而言，在免疫球蛋白重链（IgH）和T细胞受体β位点发生有效V(D)J重组之后的B和T淋巴细胞具有最高的放射敏感性，导致其紧随其后的下游小前B细胞和CD4+CD8+双阳性胸腺细胞群体显著耗竭。从机制上看，这种阶段特异性的放射敏感性由ATM依赖性的DNA损伤应答所介导，因为Atm缺失选择性地挽救了处于克隆扩增阶段的淋巴祖细胞的高敏感性，而对HSPCs和髓系细胞整体减少的影响基本不变。快速增殖的S3阶段成红细胞也表现出类似的ATM依赖性高敏感性，这提示程序性增殖爆发可能是决定放射敏感性的一个普遍因素。综上，这些发现表明，与V(D)J重组相关的程序性克隆扩增是一种内在的发育脆弱性，它构成了DNA损伤后淋巴生成受到优先抑制的基础，并为髓系偏倚的出现提供了机制性解释。

髓系偏倚是衰老和基因毒性应激的一个标志性特征，然而，在DNA损伤后，淋巴生成何以被优先抑制以及由此导致髓系细胞占优势的机制，仍未得到充分阐明。在此，我们系统表征了年轻成年小鼠在临床相关剂量2 Gy电离辐射照射后的急性造血反应。照射后48小时，骨髓总体细胞数减少约50–60%，其中造血干/祖细胞（HSPCs）和髓系细胞群体呈比例性下降。值得注意的是，骨髓中的未成熟B细胞和初始B细胞，以及胸腺中的发育中T细胞表现出显著的超敏感性，数量下降约90%，从而重现了淋巴细胞对DNA损伤的优先易感性。单细胞RNA测序将这种易感性定位于经历与V(D)J重组相关的程序性克隆扩增的细胞。具体而言，在免疫球蛋白重链（IgH）和T细胞受体β位点完成有效V(D)J重组后紧随其后的B细胞和T细胞淋巴细胞具有最高的放射敏感性，导致其紧接下游的小前B细胞和CD4+CD8+双阳性胸腺细胞群体显著耗竭。从机制上看，这种阶段特异性的放射敏感性由ATM依赖性的DNA损伤应答介导，因为Atm缺失可选择性挽救处于克隆扩增阶段的淋巴祖细胞的超敏感性，而对HSPCs和髓系细胞总体减少的影响基本不变。快速增殖的S3阶段成红细胞母细胞也表现出类似的ATM依赖性超敏感性，这提示程序性的增殖爆发可能是决定辐射敏感性的一个普遍因素。综上，这些发现表明，与V(D)J重组相关的程序性克隆扩增是一种内在的发育脆弱性，构成了DNA损伤后淋巴生成被优先抑制的基础，并为髓系偏倚的出现提供了机制性解释。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.743027v1?rss=1

🏷️ DNA损伤应答 ATM依赖性 V(D)J重组 淋巴细胞耗竭 髓系偏倚 单细胞RNA测序