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背景与目的。结蛋白（desmin，DES）基因突变可导致多种伴有心律失常的心肌病，但这些变异的电生理学后果在很大程度上仍未得到表征。本研究旨在探究新发DES p.R406W变异的致病机制；该变异发现于一名9岁患儿，该患儿在无明显结构性心脏病的情况下发生了严重室性心律失常和心源性猝死。 方法。将携带DES p.R406W变异的人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CMs，包括患者来源细胞系）与同基因对照进行比较。采用膜片钳技术记录hiPSC-CMs的动作电位（AP）。此外，由hiPSC-CMs构建三维工程化心脏组织（EHT），并使用锐电极记录其AP。分析技术还包括透射电子显微镜（TEM）以及整合转录组学和蛋白质组学分析。最后，采用携带Des p.R405W同源变异的杂合敲入（KI）小鼠模型，并通过体表心电图、超声心动图及离体心脏光学标测进行评估。 结果。与对照相比，DES p.R406W突变使IM-R406W hiPSC-CMs和EHTs的AP时程延长。对EHTs的多组学分析显示，参与收缩功能、细胞黏附和电活动的基因及蛋白发生失调。TEM成像显示，突变组织的Z盘结构发生改变。20周龄Des p.R405W KI小鼠表现出心室传导减慢（QRS时限延长）以及对室性快速性心律失常的高度易感性，这可能与折返机制有关。还观察到轻度肥厚，但仅见于雌性小鼠。 结论。DES p.R406W变异具有高度致病性，可引起心肌的电重构和结构重构。本研究强调了hiPSC-CMs和EHTs在重现结蛋白病临床表型方面的有效性，为探究早发性心律失常和心源性猝死的机制提供了平台。
背景与目的。桥粒蛋白desmin（DES）基因的突变可导致多种伴有心律失常的心肌病，然而这些变异的电生理学后果在很大程度上仍未得到充分表征。本研究旨在探讨新生DES p.R406W变异的致病机制。该变异发现于一名9岁患者，该患者在无明显结构性心脏病的情况下发生严重室性心律失常和心源性猝死。
方法。将携带DES p.R406W变异的人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CMs，包括患者来源细胞系）与同基因对照进行比较。采用膜片钳技术记录hiPSC-CMs的动作电位（AP）。此外，由hiPSC-CMs构建三维工程化心脏组织（EHT），并使用锐性微电极记录其AP。分析技术还包括透射电子显微镜（TEM）以及整合转录组学与蛋白质组学分析。最后，采用携带Des p.R405W同源变异的杂合敲入（KI）小鼠模型，通过体表心电图、超声心动图和离体心脏光学标测进行评估。
结果。与对照相比，DES p.R406W突变延长了IM-R406W hiPSC-CMs和EHT的AP时程。对EHT的多组学分析显示，参与收缩功能、细胞黏附和电活动的基因及蛋白发生失调。TEM成像显示突变组织的Z盘结构发生改变。20周龄Des p.R405W KI小鼠表现出心室传导减慢（QRS波群延长）以及对室性快速性心律失常的高度易感性，这可能与折返机制有关。还观察到轻度心肌肥厚，但仅见于雌性小鼠。
结论。DES p.R406W变异具有高度致病性，可引起心肌的电重构和结构重构。本研究凸显了hiPSC-CMs和EHT在重现desmin相关肌病临床表型方面的有效性，为研究早发性心律失常和心源性猝死的机制提供了平台。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.742729v1?rss=1
🏷️ DES突变 心律失常 心肌电重构 结构重构 hiPSC来源心肌细胞 工程化心脏组织