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克罗恩病（Crohn's disease, CD）是一种胃肠道慢性炎症性疾病，抗肿瘤坏死因子（anti-tumour necrosis factor, anti-TNF）药物仍是其一线生物制剂治疗方案。然而，其缓解率有限，且无应答的机制基础尚未得到充分表征。人们普遍认为，一种常见的耐药机制是在TNF被抑制时，替代性炎症级联通路发生代偿，但支撑这种重构的相互作用尚未被系统性刻画。我们将此前开发的系统免疫学框架 CytokineLink 应用于来自CD患者、在抗TNF治疗前后采集的单细胞RNA测序数据。我们重建了按治疗阶段、应答情况和炎症状态分层的样本间细胞因子相互作用网络，并鉴定了条件特异性的细胞因子相互作用及反馈环路，并通过与度数匹配随机网络的比较进行了统计学验证。我们基于炎症状态、应答情况和治疗状态对所生成的网络进行了聚类。 治疗前炎症性无应答者网络包含数量最多的特异性相互作用，这些相互作用围绕一个相互连通的模块组织，该模块由IL17C驱动，并靶向TNF、IL6、IL1B、CXCL1/2/3/8和CCL20等下游因子。IL17C由一群非回肠来源的肠内分泌细胞产生，该细胞群在基线时于无应答者中呈差异性富集。对一个独立队列进行的基因集变异分析证实，在无应答者结肠组织中，无应答者模块活性升高。反馈环路分析显示，应答者网络的特征是由巨噬细胞群维持的持续性IL10环路，并在治疗后获得与组织重塑相关的相互作用；而无应答者在治疗后丧失了IL10反馈环路，并获得了包含TNF的网络基序，其中包括经由上游激活因子TL1A传导信号的环路。 我们的研究结果将抗TNF无应答的机制表征为一种细胞因子网络：在该网络中，预先存在的、由上皮驱动的炎症模块以及未能维持调节性反馈，共同维持了CD中非TNF依赖性的炎症。通过在系统层面表征细胞因子相互作用，我们的方法突破了关于抗TNF耐药的单一细胞因子模型，为理解免疫介导疾病中治疗失败的生物学基础提供了一个机制性框架。
克罗恩病（Crohn's disease, CD）是一种胃肠道慢性炎症性疾病，抗肿瘤坏死因子（anti-tumour necrosis factor, anti-TNF）制剂仍是其一线生物制剂治疗方案。然而，其缓解率有限，且无应答的机制基础尚未得到充分表征。通常认为，一种常见的耐药机制是在TNF抑制后，替代性炎症级联反应通过补偿作用而出现，但这种重构背后的相互作用尚未被系统性刻画。我们将此前开发的系统免疫学框架 CytokineLink 应用于来自CD患者、在抗TNF治疗前后采集的单细胞RNA测序数据。我们重建了按治疗阶段、应答情况和炎症状态分层的样本间细胞因子相互作用网络，鉴定出条件特异性的细胞因子相互作用及反馈回路，并通过与度数匹配的随机网络比较对其进行了统计学验证。我们根据炎症状态、应答情况和治疗状态对所生成的网络进行了聚类。
治疗前炎症性无应答者网络包含数量最多的特异性相互作用，其核心为一个相互连通的模块，该模块由IL17C驱动，并靶向位于下游的TNF、IL6、IL1B、CXCL1/2/3/8和CCL20。IL17C由一群非回肠来源的肠内分泌细胞产生，该细胞群在基线时于无应答者中呈差异性富集。在一个独立队列中进行的基因集变异分析证实，无应答者结肠组织中无应答者模块活性升高。反馈回路分析显示，应答者网络的特征是在巨噬细胞群维持下持续存在的IL10回路，并在治疗后获得与组织重塑相关的相互作用；而无应答者在治疗后丧失了IL10反馈回路，同时获得了包含TNF的基序，包括经由上游激活因子TL1A传导信号的回路。
我们的研究结果将抗TNF无应答的机制表征为一种细胞因子网络：在该网络中，预先存在的、由上皮驱动的炎症模块，以及未能维持调节性反馈，共同维持了CD中不依赖TNF的炎症。通过在系统水平上刻画细胞因子相互作用，我们的方法超越了关于抗TNF耐药性的单一细胞因子模型，为理解免疫介导疾病中治疗失败的生物学基础提供了机制性框架。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.11.744137v1?rss=1
🏷️ 克罗恩病 抗TNF耐药 细胞因子网络 单细胞RNA测序 IL17C 系统免疫学