内分泌干扰化学物质的高通量虚拟筛选鉴定出EGFR信号传导的干扰物

妊娠期间的化学暴露与妊娠并发症风险增加相关，而这些并发症是导致孕产妇和婴儿发病率及死亡率显著升高的重要因素，并可能对母体及子代造成长期健康后果。胎盘作为调控妊娠健康的核心器官，是环境毒物的直接作用靶点。表皮生长因子受体（EGFR）在胎盘中高表达，调控细胞增殖、迁移、侵袭、融合以及细胞生物能量代谢。为鉴定具有EGFR干扰活性的潜在环境关注化合物，我们优化了一种用于识别EGFR抑制剂的高通量虚拟筛选流程，并在基准测试数据集中获得了EF% = 10.09、EF% = 3.86和EF% = 3.0的富集因子。我们将该流程应用于协作雌激素受体活性预测项目（Collaborative Estrogen Receptor Activity Prediction Project）数据库的筛选，发现高评分化合物富集于芳香族和稠环化学类别，包括染料类化合物。激酶活性测定显示，在筛选出的13种化合物中，有2种——Vat Red 32和Reactive Red 136——以微摩尔IC值抑制EGFR激酶活性。此外，结合分子动力学模拟的构象精修表征了Reactive Red 136在EGFR激酶结构域内的结合相互作用；而在HTR-8/SVneo胎盘滋养层细胞中的功能实验表明，Reactive Red 136而非Vat Red 32可部分减弱EGF介导的细胞迁移，尽管这两种化合物均可抑制EGFR激酶活性。总体而言，本研究构建了一个富集的候选环境EGFR调节剂数据集，实验验证进一步证实，所筛选化合物中富集了具有EGFR干扰活性的物质。这些结果为毒理学研究提供了宝贵资源。

妊娠期间的化学暴露与妊娠并发症风险增加有关，而这些并发症是导致孕产妇和婴儿发病率及死亡率显著上升的重要因素，并可能对母体及其子代造成长期健康后果。胎盘作为妊娠健康的核心调控器，是环境毒物的直接靶标。表皮生长因子受体（EGFR）在胎盘中高表达，调控细胞增殖、迁移、侵袭、融合及细胞生物能量代谢。

为识别具有EGFR干扰活性的潜在环境关注化合物，我们优化了一种用于鉴定EGFR抑制剂的高通量虚拟筛选方案，并在基准数据集中获得了EF% = 10.09、EF% = 3.86和EF% = 3.0的富集因子。我们将该方案应用于协作雌激素受体活性预测项目数据库进行筛选，发现高评分化合物富集于芳香族和稠环化学类别，包括染料。激酶活性测定显示，在13种筛选化合物中有2种——还原红32（Vat Red 32）和活性红136（Reactive Red 136）——以微摩尔级IC值抑制EGFR激酶活性。

此外，结合分子动力学模拟的构象精修表征了活性红136在EGFR激酶结构域内的结合相互作用；而在HTR-8/SVneo胎盘滋养层细胞中的功能实验表明，尽管这两种化合物均可抑制EGFR激酶活性，但只有活性红136而非还原红32可部分减弱EGF介导的细胞迁移。综上，本研究构建了一个富集的候选环境EGFR调节剂数据集，实验验证进一步证实所筛选化合物中富集了具有EGFR干扰活性的物质。这些结果为毒理学研究提供了宝贵资源。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.05.743028v1?rss=1

🏷️ 内分泌干扰物 高通量虚拟筛选 EGFR信号通路 胎盘滋养层细胞 环境毒理学