一种由配体性质引导的计算框架，用于优先筛选针对小分子的从头设计蛋白质结合体

植物来源小分子具有高度多样化的理化性质，其蛋白识别元件的计算设计不仅依赖于候选骨架整体结构质量的优劣，还取决于局部结合口袋、配体接触模式以及预定义识别构象能否在序列设计与结构反向预测后得到一致保留。为探索不同类型天然产物小分子的口袋设计策略，本研究选取辣椒素、(4R)-柠檬烯和槲皮素作为模型配体，分别代表柔性两亲性分子、紧凑疏水性单萜以及刚性多酚黄酮骨架，并覆盖辛辣感官风味、挥发性香气和黄酮类功能成分等维度。基于配体理化性质导向，构建了候选蛋白结合体的计算设计与多阶段优选框架。 结果表明，初始整体结构评分较优的候选体并不一定能够形成合理的局部小分子结合口袋，这说明在候选优选过程中，对局部配体环境的评估至关重要。经筛选，获得了31个适用于辣椒素的部分口袋候选骨架、75个适用于(4R)-柠檬烯的埋藏疏水口袋候选骨架，以及56个适用于槲皮素的符合口袋要求的候选骨架。进一步的序列设计与结构反向预测分析表明，部分候选体在序列实现后能够维持原始口袋几何形状及主要配体接触模式。 总体而言，这些结果表明，不同植物来源小分子的理化性质会显著影响从头蛋白口袋形成的效率；其中，紧凑疏水性配体与埋藏疏水口袋策略具有更高的相容性，而柔性或多极性配体则需要在疏水埋藏与极性暴露之间实现更为精细的平衡。本研究为天然产物小分子识别蛋白提供了实验前的计算优选框架，并为后续蛋白表达、体外结合验证、活性成分富集以及小分子生物识别工具的开发提供了候选资源。

植物来源的小分子具有高度多样的理化性质，其蛋白质识别元件的计算设计不仅取决于候选骨架整体结构质量，还取决于局部结合口袋、配体接触模式以及预定义识别构象在序列设计与结构回预测后能否被一致保留。为探索不同类型天然产物小分子的口袋设计策略，本研究选取辣椒素、(4R)-柠檬烯和槲皮素作为模型配体，分别代表柔性两亲性分子、紧凑疏水性单萜以及刚性多酚类黄酮骨架，并覆盖辛辣感官风味、挥发性香气和黄酮功能成分等维度。基于配体理化性质导向，构建了候选蛋白结合体的计算设计与多阶段优选框架。

结果表明，具有良好初始整体结构评分的候选体并不一定能够形成合理的局部小分子结合口袋，这说明在候选优选过程中评估局部配体环境至关重要。经过筛选，获得了31个适用于辣椒素的部分包埋口袋候选骨架、75个适用于(4R)-柠檬烯的埋藏疏水口袋候选骨架，以及56个适用于槲皮素的口袋合格候选骨架。进一步的序列设计与结构回预测分析表明，部分候选体在序列实现后仍能够保持原始口袋几何形状及主要配体接触模式。

总体而言，这些结果表明，不同植物来源小分子的理化性质会显著影响从头蛋白质口袋形成的效率，其中紧凑疏水性配体与埋藏疏水口袋策略具有更高的相容性，而柔性或多极性配体则需要在疏水包埋与极性暴露之间实现更精细的平衡。本研究为天然产物小分子识别蛋白提供了实验前计算优选框架，并为后续蛋白表达、体外结合验证、活性成分富集以及小分子生物识别工具的开发提供了候选资源。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.08.743643v1?rss=1

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