端粒变异序列编码等位基因特异性端粒长度的遗传蓝图

人类染色体的末端由称为端粒的特化核蛋白结构封帽，这对于基因组稳定性至关重要。长读长测序的最新进展使得能够在核苷酸分辨率下进行等位基因特异性的端粒长度测量，揭示了等位基因之间端粒长度存在极端异质性；这种异质性在出生时即已确定，并会随着年龄增长而逐渐缩短。然而，决定等位基因特异性端粒维持及其稳定性的机制仍知之甚少。本文中，我们开发了一种高分辨率工作流程，结合PacBio和Nanopore长读长测序平台，用于绘制临床患者样本以及端粒酶阳性癌细胞系中的等位基因特异性端粒长度图谱。通过追踪多个世代家系成员中的等位基因特异性端粒序列，我们表明，散布于经典重复区域中的端粒变异序列（TVSs）具有可遗传性（平均相似度得分 > 0.95）、等位基因特异性，并且解释了等位基因之间端粒长度的极端异质性。利用CRISPR-Cas9定向删除等位基因特异性TVSs可重置端粒长度，进一步证实其在调控等位基因特异性端粒维持中的因果作用。持续的细胞增殖可能推动等位基因特异性TVSs分布缓慢而随机的演化，导致来自父亲和母亲的端粒遗传呈现不对称性（p值

人类染色体末端由称为端粒的特化核蛋白结构封帽，其对基因组稳定性至关重要。近年来，长读长测序的进展使得能够以核苷酸分辨率测量等位基因特异性的端粒长度，揭示了等位基因之间端粒长度存在极端异质性，该异质性在出生时即已确定，并随年龄增长而逐渐缩短。然而，等位基因特异性端粒维持及其稳定性的机制仍知之甚少。在此，我们开发了一种高分辨率工作流程，结合PacBio和Nanopore长读长测序平台，对临床患者样本以及端粒酶阳性的癌细胞系中的等位基因特异性端粒长度进行绘制。通过追踪多个世代家系成员中的等位基因特异性端粒序列，我们表明，分布于经典重复区中的端粒变异序列（TVSs）具有遗传性（平均相似度得分>0.95）、等位基因特异性，并且解释了等位基因之间端粒长度的极端异质性。利用CRISPR-Cas9靶向删除等位基因特异性TVSs可重置端粒长度，进一步证实其在等位基因特异性端粒维持调控中的因果作用。持续的细胞增殖可能驱动等位基因特异性TVSs分布的缓慢但随机的演化，导致来自父亲和母亲的端粒遗传出现不对称性（p值

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.741677v1?rss=1

🏷️ 端粒变异序列 等位基因特异性 端粒长度 遗传蓝图 CRISPR-Cas9 长读长测序