SV40大T抗原通过一种依赖锌且避免切割的机制抑制宿主丝氨酸蛋白酶FAM111A

SV40大T抗原（LT）对病毒复制至关重要，也是决定宿主范围的关键因素。这一宿主范围功能由其C端结构域（LT-C）通过与宿主丝氨酸蛋白酶FAM111A结合而介导，但其潜在机制一直尚不清楚。在此，我们报道了FAM111A丝氨酸蛋白酶结构域与LT-C复合物的X射线晶体结构，揭示了FAM111A被直接抑制的结构基础。 LT-C利用一种先前未被识别的锌结合基序以及一个类似P1位点的苯丙氨酸残基，通过底物模拟机制与FAM111A活性位点结合，同时避免发生蛋白水解切割和共价复合物形成。破坏上述任一特征的突变都会消除对FAM111A的抑制作用，并损害SV40在细胞中的传播。与这一机制一致，SV40的宿主限制依赖于FAM111A的蛋白酶活性，而要实现有效感染，这种活性必须被LT-C所拮抗。综上，这些发现界定了一种依赖锌且避免切割的蛋白酶抑制机制，凸显了SV40与宿主抗病毒蛋白酶之间的进化军备竞赛。

SV40大T抗原（LT）对于病毒复制至关重要，也是决定宿主范围的关键因素。这一宿主范围功能由其C末端结构域（LT-C）通过与宿主丝氨酸蛋白酶FAM111A结合而介导，但其潜在机制此前一直不清楚。在此，我们报告了FAM111A丝氨酸蛋白酶结构域与LT-C复合物的X射线晶体结构，揭示了LT-C直接抑制FAM111A的结构基础。LT-C利用一种此前未被识别的锌结合基序以及一个类似P1位点的苯丙氨酸残基，通过底物模拟机制结合FAM111A活性位点，同时避免发生蛋白水解切割和共价复合物形成。破坏这两种特征中任一种的突变都会消除对FAM111A的抑制，并损害SV40在细胞中的传播。与这一机制一致，SV40的宿主限制依赖于FAM111A蛋白酶活性，而该活性必须被LT-C拮抗，才能实现有效感染。综上，这些发现界定了一种依赖锌、避免切割的蛋白酶抑制机制，凸显了SV40与宿主抗病毒蛋白酶之间的进化军备竞赛。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.07.743322v1?rss=1

🏷️ SV40大T抗原 FAM111A 丝氨酸蛋白酶抑制 锌结合基序 病毒-宿主互作