通过靶向IDH突变型胶质瘤中PAR依赖性复制叉脆弱性增强放射敏感性

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变驱动胶质瘤发生的早期阶段，同时施加复制压力，从而产生可靶向的脆弱性。我们采用体内外模型表明，抑制多聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）可在IDH1突变型胶质瘤细胞中以多聚（ADP-核糖）（PAR）依赖的方式增强放射敏感性。NAD的代谢性补充不能挽救这一效应，表明该脆弱性不能仅由NAD耗竭来解释。相反，PARG抑制会深刻改变IDH1突变型细胞的复制叉进程和S期动力学。其机制上，电离辐射在IDH1突变型细胞中优先激活复制叉相关的DNA损伤应答蛋白DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）和X射线修复交叉互补蛋白1（XRCC1），而药理学抑制突变型IDH1可部分逆转这一反应。重要的是，在照射期间使用AZD7648药理学抑制DNA-PKcs会破坏复制叉相关修复信号，并显著增强IDH1突变型胶质瘤模型中的细胞毒性。综上，这些发现揭示了一种PAR依赖的复制叉脆弱性，可作为治疗靶点选择性增强IDH1突变型胶质瘤的放射敏感性。

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变驱动了胶质瘤发生的早期阶段，同时也施加复制应激，从而产生可靶向的脆弱性。我们利用体外和体内模型表明，抑制多聚(ADP-核糖)糖水解酶（PARG）可在IDH1突变型胶质瘤细胞中诱导一种依赖多聚(ADP-核糖)（PAR）的放射敏感性增强。NAD的代谢性补充不能挽救这一效应，表明该脆弱性不能仅由NAD耗竭来解释。相反，PARG抑制会深刻改变IDH1突变细胞中的复制叉进程和S期动力学。其机制上，电离辐射优先激活IDH1突变型细胞中与复制叉相关的损伤应答蛋白DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）和X射线修复交叉互补蛋白1（XRCC1），而这一反应可通过药理学抑制突变型IDH1部分逆转。值得注意的是，在照射过程中采用AZD7648药理学抑制DNA-PKcs，可破坏复制叉相关修复信号，并显著增强IDH1突变型胶质瘤模型的细胞毒性。综上，这些发现揭示了一种依赖PAR的复制叉脆弱性，可被用于治疗性干预，以选择性增强IDH1突变型胶质瘤的放射敏感性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.08.743634v1?rss=1

🏷️ IDH1突变 胶质瘤 PARG抑制 复制叉脆弱性 放射增敏 DNA-PKcs