层级化组织结构产生依赖于历史的克隆入侵屏障

高等生物体的组织由受稳态反馈调控的干细胞和祖细胞区室层级结构维持。体细胞突变会产生遗传上彼此不同的克隆，其进化成功不仅取决于其适应度，还取决于其产生所在的组织结构。在先前的工作中，我们表明，这种层级化组织会形成入侵屏障，阻止起源于下游区室的优势突变体发生扩增，除非其适应度超过某一临界阈值。在本文中，我们将这一框架扩展到包含多个相互竞争的突变克隆的种群。我们推导出一个一般性的入侵判据，表明突变体扩增的阈值由常驻克隆所建立的平衡状态决定，因此取决于系统的进化历史。已建立的克隆会改变后续突变体所遭遇的入侵屏障，从而使克隆进化表现出历史依赖性。该理论预测，进入同一区室的克隆之间会发生竞争性排斥，并表明常驻克隆能够阻止后续突变体的建立。利用一个此前已针对小鼠造血过程完成参数化的模型，我们表明，该框架为骨髓增殖性肿瘤中涉及JAK2 V617F和TET2突变的突变顺序效应提供了机制性解释。我们的结果指出，入侵屏障是支配层级组织中具有历史依赖性的克隆进化的一项基本原则。

高等生物的组织由受稳态反馈调控的干细胞与祖细胞区室层级结构维持。体细胞突变会产生遗传上彼此不同的克隆，而这些克隆的进化成功不仅取决于其适应度，还取决于其产生时所处的组织结构。在先前的研究中，我们表明，这种层级化组织会形成入侵屏障，阻止起源于下游区室的优势突变体发生扩增，除非其适应度超过某一临界阈值。在本文中，我们将这一框架扩展到包含多个相互竞争的突变克隆的种群。我们推导出一个一般性的入侵判据，表明突变体扩增的阈值由驻留克隆所建立的平衡状态决定，因此依赖于系统的进化历史。已建立的克隆会改变后续突变体所遭遇的入侵屏障，使克隆进化表现出历史依赖性。该理论预测，进入同一区室的克隆之间会发生竞争性排斥，并表明驻留克隆能够阻止后续突变体的定植。利用一个先前针对小鼠造血过程完成参数化的模型，我们表明，该框架为骨髓增殖性肿瘤中涉及 JAK2 V617F 和 TET2 突变的突变顺序效应提供了机制性解释。我们的结果表明，入侵屏障是支配层级组织中具有历史依赖性的克隆进化的一项基本原理。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742588v1?rss=1

🏷️ 层级组织 克隆入侵 历史依赖性 突变克隆 造血系统 JAK2 V617F