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背景：去分化脂肪肉瘤（DDLPS）具有大量免疫细胞浸润，但从免疫检查点阻断和基于干扰素基因刺激因子（STING）激动剂的治疗策略中获益有限，提示肿瘤介导的抗肿瘤免疫抑制。肿瘤相关巨噬细胞是DDLPS中最丰富的免疫细胞群，但调控其功能的因素仍未完全阐明。方法：从两株DDLPS细胞系及16例DDLPS患者和13名健康供体的血清中分离细胞外囊泡（EVs）。通过细胞因子分泌、表面标志物、功能实验以及巨噬细胞-T细胞共培养，评估EVs对环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）诱导的巨噬细胞激活的影响。对3名供体来源的EV处理与未处理巨噬细胞进行蛋白质组学分析。将通路和蛋白相互作用分析与癌症基因组图谱（TCGA）中DDLPS的转录组和生存数据相结合。结果：我们发现，DDLPS细胞释放的EVs可抑制巨噬细胞对经典STING激动剂cGAMP的应答。来源于DDLPS的EVs削弱了cGAMP诱导的I型干扰素相关细胞因子和趋化因子的表达，降低了IFN-β分泌，并损害了STING、TBK1和IRF3的磷酸化。功能上，DDLPS EV暴露使巨噬细胞向免疫调节型表型转变，抑制吞噬活性，并减弱巨噬细胞依赖的T细胞增殖，同时促进T细胞耗竭。蛋白质组学分析显示，巨噬细胞发生了广泛重编程，其特征为STING相关信号传导、抗原加工与呈递相关通路以及miR-16-5p靶向蛋白的抑制。与这些发现一致，STING表达与DDLPS患者更长的总生存期相关，而miR-16-5p靶蛋白表达降低与STING通路活性减弱及免疫刺激性巨噬细胞特征相关。结论：这些发现揭示了EV介导的巨噬细胞STING信号抑制是DDLPS中免疫功能失调的一种机制，并为理解该疾病的免疫耐受提供了框架。
背景：去分化脂肪肉瘤（DDLPS）具有丰富的免疫细胞浸润，但从免疫检查点阻断和基于干扰素基因刺激因子（STING）激动剂的策略中获益有限，提示肿瘤介导的抗肿瘤免疫抑制。肿瘤相关巨噬细胞是DDLPS中最丰富的免疫细胞群体，但调控其功能的因素仍未完全阐明。方法：从两株DDLPS细胞系及16例DDLPS患者和13名健康供者的血清中分离细胞外囊泡（EVs）。通过细胞因子分泌、表面标志物、功能实验及巨噬细胞-T细胞共培养，评估EVs对环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）诱导的巨噬细胞激活的影响。对3名供者来源的EV处理与未处理巨噬细胞进行蛋白质组学分析，并将通路及蛋白互作分析与癌症基因组图谱（TCGA）中DDLPS的转录组和生存数据整合。结果：我们发现，DDLPS细胞释放的EVs可抑制巨噬细胞对经典STING激动剂cGAMP的应答。来源于DDLPS的EVs减弱了cGAMP诱导的I型干扰素相关细胞因子和趋化因子表达，降低了IFN-β分泌，并损害STING、TBK1和IRF3的磷酸化。功能上，DDLPS EV暴露使巨噬细胞向免疫调节表型转变，抑制吞噬活性，削弱巨噬细胞依赖性的T细胞增殖，同时促进T细胞耗竭。蛋白质组学分析显示，巨噬细胞发生了广泛重编程，其特征为STING相关信号通路、抗原加工与呈递相关通路以及miR-16-5p靶蛋白受到抑制。与这些发现一致，STING表达与DDLPS患者更长的总生存期相关，而miR-16-5p靶蛋白表达降低则与STING通路活性减弱及免疫刺激性巨噬细胞特征相关。结论：这些发现确定了EV介导的巨噬细胞STING信号抑制是DDLPS免疫功能障碍的一种机制，并为理解该疾病中的免疫耐受提供了框架。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.07.743624v1?rss=1
🏷️ 细胞外囊泡 巨噬细胞 STING信号通路 免疫抑制 去分化脂肪肉瘤 T细胞耗竭