Ficd缺失可挽救运动障碍并逆转3型脊髓小脑共济失调小鼠模型中的少突胶质细胞成熟缺陷

3型脊髓小脑共济失调（SCA3）是一种遗传性致死性神经退行性疾病，由ATXN3基因中病理性CAG重复序列扩增所致，进而导致易感神经元群体发生选择性变性。近期研究发现，少突胶质细胞成熟受损是SCA3发病机制中的一个新颖且稳定的特征。少突胶质细胞通过内质网（ER）合成髓鞘结构成分，因此该细胞器对于维持白质完整性至关重要。尽管如此，内质网功能在SCA3中的作用仍不明确。在本研究中，我们发现，消除FICD介导的AMP化——一种调控内质网驻留HSP70分子伴侣BiP的翻译后修饰——能够挽救转基因SCA3小鼠模型中的运动功能障碍。Ficd-/- SCA3小鼠在易感脑区表现出显著降低的核内ATXN3水平，而Ficd+/+同窝小鼠则在脊髓中表现出更高负荷的AMP化BiP，由此确定异常AMP化是SCA3病理机制中的一种新型促成因素。通过无偏倚蛋白质组学分析，我们证明，敲除Ficd可减轻髓鞘结构蛋白和少突胶质细胞成熟因子的病理性下降，恢复成熟髓鞘形成少突胶质细胞的水平。与此同时，我们发现，Ficd可激活依赖SREBP2的胆固醇生物合成，从而支持髓鞘形成。总体而言，这些发现表明，内质网稳态是驱动少突胶质细胞病理改变的关键因素，并确定FICD为缓解SCA3中非神经元毒性的一个新靶点。

3型脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3）是一种遗传性致死性神经退行性疾病，由ATXN3基因中病理性CAG重复扩增引起，导致易感神经元群体选择性退变。近期研究发现，少突胶质细胞成熟受损是SCA3发病机制中一个新近确定且稳定存在的特征。少突胶质细胞通过内质网（endoplasmic reticulum，ER）合成髓鞘结构组分，因此该细胞器对于维持白质完整性至关重要。尽管如此，ER功能在SCA3中的作用仍不明确。在本研究中，我们发现，丧失FICD介导的AMP化——一种调控驻留于ER的HSP70伴侣蛋白BiP的翻译后修饰——能够挽救转基因SCA3小鼠模型中的运动功能障碍。与Ficd+/+同窝小鼠相比，Ficd-/- SCA3小鼠在易感脑区表现出核内ATXN3水平显著降低，而Ficd+/+同窝小鼠则在脊髓中显示出AMP化BiP负荷增加，表明异常AMP化是SCA3病理过程中的一个新型促成因素。通过无偏倚蛋白质组学分析，我们证明，敲除Ficd可减轻髓鞘结构蛋白和少突胶质细胞成熟因子的病理性下降，恢复成熟髓鞘化少突胶质细胞的水平。与此同时，我们发现，Ficd能够激活依赖SREBP2的胆固醇生物合成，从而支持髓鞘形成。综上，这些发现表明，ER稳态是驱动少突胶质细胞病理改变的关键因素，并确定FICD是缓解SCA3中非神经元毒性的一个新靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.07.743629v1?rss=1

🏷️ 脊髓小脑共济失调3型 少突胶质细胞成熟 内质网稳态 FICD BiP AMP化 髓鞘形成