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背景 尽管抗逆转录病毒治疗有效，仍有相当数量的HIV-1感染者出现神经认知损害（NCI）。HIV-NCI具有多样性和多因素性，其发生和进展的机制仍未完全阐明。我们考察了HIV相关的早期脑稳态变化，并在单细胞水平研究神经免疫相互作用，以更好地理解NCI的发生发展。 方法 为模拟脑稳态变化，我们开发了一种先进的人源iPSC衍生3D大脑组装体模型，该模型包含小胶质细胞，通过将神经祖细胞与tdTomato标记及CD34+细胞来源的小胶质细胞前体共同培养而建立。组装体感染了巨噬细胞R5嗜性HIV-1毒株NL-AD8。通过前病毒DNA检测、HIV RNA的qPCR以及针对Tat蛋白的3D免疫染色评估病毒传播。结合tdTomato谱系追踪的单细胞转录组学揭示了HIV-1诱导的扰动及细胞类型特异性反应。采用niche net算法识别稳态和HIV感染过程中小胶质细胞与脑微环境之间的配体-受体相互作用。 结果 培养15天内，具有高度分枝的tdTomato+ IBA-1+小胶质细胞均匀分布于组装体中。单细胞转录组学在组装体中鉴定出小胶质细胞、兴奋性/抑制性神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞前体。与不含小胶质细胞的类器官中的神经元相比，含小胶质细胞组装体中的神经元上调了与神经递质传递、突触发生和神经元发育相关的基因。niche net分析显示，小胶质细胞来源的神经营养性配体支持神经元和星形胶质细胞分化。R5嗜性HIV-1特异性靶向小胶质细胞，诱导反应性表型，并将干扰素和促炎信号传递给邻近细胞，同时增加MHC-I抗原呈递基因的表达。值得注意的是，组装体中非胶质细胞和旁观者小胶质细胞来源的神经保护性配体试图抵消HIV相关炎症并促进神经修复。 结论 我们的小胶质细胞含量组装体模型重现了体内神经发育相互作用，能够对不同脑细胞类型的稳态及HIV诱导反应进行高分辨率分析。稳态下的小胶质细胞支持神经元健康，而HIV感染触发反应性状态，并在脑微环境中扩散炎症信号。多种胶质与非胶质细胞群体的存在揭示了此前未知的细胞间串扰，包括旁观者小胶质细胞表型以及对抗炎症的神经保护性信号机制。这些发现强调了HIV早期反应中损伤与适应之间的平衡，为开发靶向小胶质细胞激活、增强神经保护并应对脑内HIV储库的治疗策略提供了见解。
利用含小胶质细胞的人类大脑组装体对稳态和 HIV 感染期间神经-免疫相互作用进行转录组映射 | bioRxiv
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🏷️ 小胶质细胞 脑类器官 HIV感染 神经免疫相互作用 单细胞转录组 神经认知损害