染色质识别蛋白 MLLT1 对维持正常 B 淋巴生成至关重要

MLLT1（亦名ENL）是一种染色质读取蛋白，其编码基因最初因在急性白血病中与MLL（KMT2A）的染色体易位伴侣而被鉴定。然而，其在正常造血中的作用尚未得到研究。本研究揭示了Mllt1在正常B细胞淋巴生成中的关键作用。我们利用自行构建的条件性Mllt1敲除小鼠模型发现，Mllt1对于早期B淋巴细胞发育是必需的。与对照Mllt1fl/fl小鼠相比，Mllt1del小鼠骨髓B系祖细胞、脾脏过渡性B细胞以及外周血B细胞均显著减少。同样，在来自Mllt1fl/fl; Rosa26CreERT2/+小鼠、经体外培养的富集B细胞祖细胞中删除Mllt1，也导致B细胞减少，表明Mllt1在该过程中具有细胞内在性作用。Mllt1删除后，其直接靶基因，包括Il7r以及关键B系转录因子Ebf1和Pax5，表达均下降。对Mllt1缺失细胞进行基因集富集分析、基因本体分析和功能分析显示，与B细胞发育、相关关键信号通路、DNA复制及线粒体功能相关的过程发生了显著改变。体外补充MLLT1可挽救内源性Mllt1删除所观察到的B细胞表型；然而，缺失染色质读取和RNA结合功能的特异性MLLT1 YEATS结构域突变体无法挽救该表型。综上，我们的研究表明，MLLT1在维持B细胞淋巴生成方面发挥着此前未被充分认识的关键作用。

MLLT1（又名 ENL）是一种染色质识别蛋白，其编码基因最初被鉴定为急性白血病中与 MLL（KMT2A）发生染色体易位的伙伴。然而，其在正常造血中的作用尚未被研究。本研究揭示了 Mllt1 在正常 B 细胞淋巴生成中的关键作用。我们利用所构建的条件性 Mllt1 敲除小鼠模型发现，Mllt1 对早期 B 淋巴细胞发育至关重要。与对照 Mllt1fl/fl 小鼠相比，Mllt1del 小鼠骨髓 B 系祖细胞、脾脏过渡性 B 细胞以及外周血 B 细胞均显著减少。同样，在体外培养的来自 Mllt1fl/fl; Rosa26CreERT2/+ 小鼠的 B 细胞富集祖细胞中删除 Mllt1，也导致 B 细胞减少，证明 Mllt1 在这一过程中具有细胞内在作用。Mllt1 缺失后，直接的 MLLT1 靶基因，包括 Il7r 以及关键的 B 系转录因子 Ebf1 和 Pax5，表达均下降。对 Mllt1 缺陷细胞进行的基因集富集分析、基因本体分析和功能分析显示，与 B 细胞发育、关键相关信号通路、DNA 复制及线粒体功能相关的多方面显著改变。体外补充 MLLT1 可挽救内源性 Mllt1 缺失所观察到的 B 细胞表型；然而，缺乏染色质识别和 RNA 结合功能的特异性 MLLT1 YEATS 结构域突变体则无法挽救该表型。综上，我们的研究表明，MLLT1 先前未被充分认识的作用是维持 B 细胞淋巴生成所必需的关键因子。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.08.743534v1?rss=1

🏷️ MLLT1 B细胞淋巴生成 骨髓B系祖细胞 染色质读取蛋白 Ebf1/Pax5