口服二苯甲酰甲烷（DBM）可防止C9ORF72介导的额颞叶痴呆小鼠模型中的认知衰退

肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）是两种相关的神经退行性疾病，表现出重叠的特征。C9ORF72基因中的六核苷酸重复扩增GGGGCC（G4C2）是ALS和FTD最常见的致病原因，其导致二肽重复蛋白聚集体的积累。已有研究提示，在起始因子eIF2α水平上的蛋白质合成调控，是促成ALS和FTD神经退行性的一个共同事件。eIF2α磷酸化通过阻断蛋白质合成来缓解错误折叠蛋白负荷过重，但相反地，它也会降低突触蛋白的表达，从而导致神经元功能障碍。二苯甲酰甲烷（DBM）是一种小分子，可逆转由eIF2磷酸化介导的翻译抑制，已有研究表明其可减轻朊病毒感染小鼠和Tau转基因动物中的神经退行性变。 在本研究中，我们考察了口服给予DBM对C9ORF72致病小鼠模型的保护效果。以自由摄食方式给予小鼠含0.5% DBM混合物的粉末饲料，足以防止C9ORF72小鼠出现认知损伤。出乎意料的是，DBM治疗并未改变海马和大脑皮层中poly(GA)和poly(GR)蛋白包涵体的含量。脑组织的蛋白质组学分析表明，DBM给药纠正了由G4C2扩增触发的近70%的基因表达变化，其中DBM所调节的主要通路与细胞骨架组织、ALS以及代谢过程相关。在我们的C9ORF72模型中，被DBM纠正的大多数蛋白在人体FTD/ALS患者脑组织中同样发生了改变。总体而言，我们的结果进一步支持这样一种观点：对于携带C9ORF72突变的患者，利用小分子靶向蛋白质合成可能改善其认知能力。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）是两种相关的神经退行性疾病，表现出重叠的特征。C9ORF72基因中的六核苷酸重复扩增GGGGCC（G4C2）是ALS和FTD最常见的致病原因，可导致二肽重复蛋白聚集体的累积。已有研究提出，在起始因子eIF2α水平上的蛋白质合成调控，是促成ALS和FTD神经退行性的一个共同事件。eIF2α磷酸化通过阻断蛋白质合成来缓解蛋白质错误折叠负荷，但相反，它也会降低突触蛋白的表达，从而导致神经元功能障碍。二苯甲酰甲烷（DBM）是一种小分子，可逆转由eIF2磷酸化介导的翻译抑制；已有研究表明，它能够减轻朊病毒感染小鼠和Tau转基因动物中的神经退行性变化。

在本研究中，我们考察了口服给予DBM在保护C9ORF72致病小鼠模型中的有效性。以自由摄食方式向小鼠提供含0.5% DBM混合物的粉末饲料进行处理，足以防止C9ORF72小鼠出现认知损害。出乎意料的是，DBM处理并未改变海马和大脑皮层中poly(GA)和poly(GR)蛋白包涵体的含量。脑组织的蛋白质组学分析表明，DBM给药纠正了由G4C2扩增触发的近70%的基因表达变化，其中DBM所调节的主要通路与细胞骨架组织、ALS以及代谢过程相关。在我们的C9ORF72模型中，被DBM纠正的大多数蛋白在人体FTD/ALS患者脑中也发生了改变。

总体而言，我们的结果进一步支持这样一种观点：针对携带C9ORF72突变患者，利用小分子靶向蛋白质合成，可能有助于改善其认知能力。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.07.743573v1?rss=1

🏷️ 额颞叶痴呆 C9ORF72 神经退行性疾病 二苯甲酰甲烷 蛋白质合成调控 蛋白质组学