神经节胶质瘤中由肿瘤周围环路重塑驱动的癫痫发生动态

神经节胶质瘤（GGs）是具有代表性的低级别癫痫相关肿瘤，但其致痫性的发育机制仍不清楚。在此，我们利用一种经胎内电转染的BRAFV600E驱动小鼠模型，结合多尺度电生理学、组织学、单核RNA测序以及对人类GG组织的补充分析，研究了肿瘤-网络相互作用如何随出生后成熟而演变。我们显示，GGs会引起皮层组织结构和胶质-神经元结构的早期且渐进性改变。尽管胶质-神经元结构得以保留，发作起始位点却从出生后阶段的远端皮层区域转移至成年网络中肿瘤邻近区域。在小鼠和人类中，GG切片均表现出局限于肿瘤周围皮层的发作活动。在细胞水平上，神经元表现出从出生后到成年阶段内在电生理成熟的发育停滞。转录组谱分析鉴定出阶段特异性的神经元重塑：早期主要影响抑制性神经元，后期则影响兴奋性神经元群体。这种发育性的空间发作动力学与药理学转变相关；布美他尼抑制NKCC1可选择性降低新生期而非成熟肿瘤网络中的类发作活动，表明与GABA能成熟相关的氯依赖性致痫存在一个受限时间窗口。总体而言，我们的结果表明，GG相关致痫起源于发育调控的肿瘤-网络相互作用，凸显了成熟过程中不同的细胞和分子机制，并揭示了潜在的年龄特异性治疗靶点。

神经节胶质瘤（gangliogliomas, GGs）是典型的低级别癫痫相关肿瘤，但其致痫性的发育机制仍不清楚。在本研究中，我们利用宫内电穿孔构建的 BRAFV600E 驱动小鼠模型，结合多尺度电生理学、组织学、单核 RNA 测序以及人类 GG 组织中的补充分析，探究了肿瘤—网络相互作用如何在出生后成熟过程中演变。

我们发现，GG 可诱导皮层组织及胶质神经元结构的早期且持续演变的改变。尽管胶质神经元成分得以保留，癫痫发作起始部位却从出生后阶段的远端皮层区域转移至成年网络中的肿瘤邻近区域。在小鼠和人类中，GG 脑片均表现出局限于瘤周皮层的癫痫发作活动。

在细胞水平上，神经元从出生后阶段到成年阶段表现出内在电生理成熟的发育停滞。转录组分析鉴定出具有阶段特异性的神经元重塑：早期改变主要见于抑制性神经元，而后期变化则影响兴奋性神经元群体。这种发育相关的空间性癫痫发作动态伴随着药理学反应的转变：NKCC1 抑制剂布美他尼（bumetanide）可选择性降低新生期肿瘤网络中的癫痫样活动，而对成熟肿瘤网络无明显作用，这表明存在一个与 GABA 能成熟相关、氯离子依赖性致痫机制的受限时间窗口。

综上，我们的结果表明，GG 相关致痫性的产生源于受发育调控的肿瘤—网络相互作用，揭示了成熟过程中不同阶段存在差异性的细胞与分子机制，并提示了潜在的年龄特异性治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742675v1?rss=1

🏷️ 神经节胶质瘤 癫痫发生 肿瘤周围环路重塑 神经元成熟停滞 年龄特异性致痫