VariantFlux：一种基因型优先的建模工作流程，用于预测遗传变异对人类代谢的影响

人类遗传变异是器官代谢的重要决定因素，然而，自然发生的变异如何塑造定量代谢表型仍不清楚。我们提出了 VariantFlux，这是一种将祖源感知的变异解读整合到全基因组尺度代谢建模中的工作流程，用于生成个体化的、受变异约束的肾脏重建模型。基于 Human1 v1.19 模型，我们构建了一个由 482 种代谢物约束的肾脏特异性基线模型，并分析了来自 1000 基因组计划的 2,547 名个体，其中约 50% 的代谢基因被至少三种计算工具预测为有害。这些变异的负担在不同祖源之间存在细微差异，并被转化为以基因剂量为锚定的通量约束，用于纯合敲除和分级的杂合敲低。尽管存在广泛扰动，超过 97% 的模型仍保持了基线生长，表明代谢具有很强的稳健性。然而，不同个体的基因组表现出不同的通量重构模式，常见的是个体特异性的通量获得事件，而共享的通量丧失反应较少。有限的祖源聚类表明，代谢响应主要由独特的变异组合驱动。VariantFlux 将人类基因组与器官层面的通量表型联系起来，为精准医学、药物基因组学和疾病风险预测提供了支持。

人类遗传变异是器官代谢的重要决定因素，然而，自然发生的变异如何塑造定量代谢表型仍不清楚。我们提出了 VariantFlux，这是一种将祖源感知的变异解读整合到全基因组尺度代谢建模中的工作流程，用于生成个体化的、受变异约束的肾脏代谢重建模型。基于 Human1 v1.19 模型，我们构建了一个由 482 种代谢物约束的肾脏特异性基线模型，并分析了来自 1000 基因组计划的 2,547 名个体，其中约 50% 的代谢基因被至少三种计算工具预测为有害。这些变异的负荷在不同祖源之间存在细微差异，并被转化为以基因剂量为锚定的通量约束，用于纯合敲除和分级的杂合敲低。尽管存在广泛扰动，超过 97% 的模型仍保持了基线生长，表明代谢具有很强的稳健性。然而，个体基因组表现出不同的通量重构模式，常见的是个体特异性的通量获得事件，而共享的通量丧失反应较少。有限的祖源聚类表明，代谢响应主要由独特的变异组合驱动。VariantFlux 将人类基因组与器官水平的通量表型联系起来，为精准医学、药物基因组学和疾病风险预测提供了可能。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.740213v1?rss=1

🏷️ 遗传变异 代谢建模 全基因组尺度模型 个体化代谢 精准医学