用于药物基因组学变异解读的计算模型评估

准确预测药物基因组学变异的效应对于开发个体化治疗策略至关重要，因为遗传变异性会导致不同患者之间的药物反应差异。在本研究中，我们评估了多种计算方法，所使用的数据集包含来自文献整理的药物基因组学变异，这些变异具有临床注释或通过深度突变扫描进行了功能表征，并额外聚焦于具有临床相关性的药物代谢酶 CYP2C9。我们的结果表明，尽管近年来方法学取得了进展，但仍然存在显著的改进空间。具体而言，当前方法难以将与药物清除率增加和快代谢表型相关的功能获得性变异与中性变异区分开来，而对于降低药物清除率的功能缺失性变异，则能够更准确地进行预测。结构信息与进化信息的整合似乎是提高性能的关键策略；与经典遗传变异效应预测器以及近期的深度学习方法相比——包括致病性变异预测器 AlphaMissense 和基于通用蛋白质语言模型的方法——基于共进化的 StructureDCA 方法取得了最高的准确性。最后，我们的结果表明，计算模型能够在临床变异解释中补充体外实验，因为在若干情况下，StructureDCA 的预测结果与临床注释表型的一致性优于大规模深度突变扫描数据。

准确预测药物基因组学变异的效应对于制定个体化治疗策略至关重要，因为遗传变异性会在不同患者之间以不同方式影响药物反应。在此，我们利用一组来源于文献整理的药物基因组学变异数据集，对若干计算方法进行了评估；该数据集中的变异具有临床注释或通过深度突变扫描进行了功能表征，并额外重点关注了具有临床相关性的药物代谢酶 CYP2C9。我们的结果表明，尽管近年来方法学取得了进展，但仍存在显著的改进空间。具体而言，当前方法难以将与药物清除率增加和快代谢者表型相关的功能获得性变异与中性变异区分开来；相比之下，降低药物清除率的功能缺失性变异能够被更准确地预测。结构信息与进化信息的整合似乎是提升性能的关键策略，其中基于共进化的 StructureDCA 方法相较于经典遗传变异效应预测器以及近期的深度学习方法（包括致病性变异预测器 AlphaMissense 和基于通用蛋白质语言模型的方法）取得了最高的准确性。最后，我们的结果表明，计算模型可以在临床变异解读中补充体外实验，因为在若干情况下，StructureDCA 的预测结果与具有临床注释的表型比大规模深度突变扫描数据表现出更好的一致性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742561v1?rss=1

🏷️ 药物基因组学 变异效应预测 计算模型评估 深度突变扫描 CYP2C9 临床变异解释