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背景。进行性核上性麻痹（PSP）是一种原发性tau蛋白病，其特征是在神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中积累4R tau异构体。尽管已有证据表明遗传易感性可通过胶质细胞类型发挥作用，但随着tau病理进展，细胞类型特异性的表观遗传—转录程序如何演变仍知之甚少。 方法。我们对PSP患者（n = 8）和匹配对照者（n = 8）的死后额叶皮层样本进行了单核染色质可及性测序（snATAC-seq）和单核RNA测序（snRNA-seq），获得了超过144,000个通过质量控制的细胞核。利用来自同一批个体的AT8免疫染色切片，定量评估了tau病理负荷，包括神经原纤维缠结、缠绕小体和簇状星形胶质细胞。我们整合了差异基因表达分析、转录因子基序富集分析、加权基因共表达网络分析以及以细胞类型特异性tau病理负荷为锚定的伪时间建模，以 delineate 分子伪进展轨迹。 结果。在8种细胞类型、20个亚类和70个亚簇中，PSP脑组织表现出某些兴奋性深层神经元和少突胶质细胞亚簇的选择性减少，而抑制性神经元和血管细胞则相对保留。遗传风险富集定位于星形胶质细胞和少突胶质细胞，而兴奋性神经元表现出最显著的转录失调。少突胶质细胞的伪进展显示，其状态从稳态性髓鞘形成程序（MBP、MOBP）转变为糖皮质激素反应性应激状态（FKBP5、ZBTB16），继而进入代偿性髓鞘形成（PLP1、CNP）和蛋白质稳态应激阶段（UCHL1、CYRAB、CLU）。神经元的伪进展揭示了突触相关通路（RORB2、NRG3、NPTX1）、微管动力学通路（KIF2C、RAB27B、TUBA/B）以及存活通路（MEG3、FTX）的早期失调，同时伴有神经元—胶质细胞相互作用（GRIP、CNTNAP4、ERBB4）的短暂增强，并最终在所有神经元亚型中晚期汇聚于核糖体翻译和囊泡运输模块。与独立脑脊液蛋白质组学数据的跨模态整合鉴定出一组一致的标志物子集，包括胶质反应性、轴突损伤和突触标志物，这些标志物在抑制性神经元、少突胶质细胞和兴奋性深层神经元中共同失调。 结论。PSP的发病机制反映了胶质细胞遗传易感性与分阶段、细胞类型特异性转录功能障碍的共同作用。少突胶质细胞从具有髓鞘形成能力的状态转变为FKBP5介导的应激状态，而神经元则表现出突触兴奋性和存活程序按不同时间顺序丧失，这一过程之前伴随神经元—胶质细胞相互作用，之后则出现趋同的核糖体—蛋白质稳态失效。这些以细胞病理学为锚定的轨迹勾勒出一种潜在的病理生理顺序，并可为PSP分期特异性治疗干预的候选策略选择提供依据。
背景。进行性核上性麻痹（PSP）是一种原发性tau蛋白病，其特征是在神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中积聚4R tau亚型。尽管已有证据表明遗传易感性通过胶质细胞类型发挥作用，但随着tau病理进展，细胞类型特异性的表观遗传—转录程序如何演变仍知之甚少。
方法。我们对PSP患者（n = 8）及匹配对照（n = 8）的死后额叶皮层样本进行了单核染色质可及性测序（snATACseq）和RNA测序（snRNAseq），获得了超过144,000个通过质量控制的细胞核。采用来自相同个体的AT8免疫染色切片，对tau病理负荷进行了定量，包括神经原纤维缠结、卷曲小体和簇状星形胶质细胞。我们整合了差异基因表达分析、转录因子基序富集、加权基因共表达网络分析以及以细胞类型特异性tau病理负荷为锚定的拟时序建模，以描绘分子伪进展轨迹。
结果。在8种细胞类型、20个亚类和70个亚簇中，PSP脑组织表现出某些兴奋性深层神经元和少突胶质细胞亚簇的选择性减少，而抑制性神经元和血管细胞则相对保留。遗传风险富集定位于星形胶质细胞和少突胶质细胞，而兴奋性神经元表现出最显著的转录失调。少突胶质细胞的伪进展显示，其经历了从稳态髓鞘形成程序（MBP、MOBP），经由糖皮质激素反应性应激状态（FKBP5、ZBTB16），到代偿性髓鞘形成（PLP1、CNP）和蛋白质稳态应激（UCHL1、CYRAB、CLU）的转变。神经元伪进展揭示了突触相关通路（RORB2、NRG3、NPTX1）、微管动力学通路（KIF2C、RAB27B、TUBA/B）和存活通路（MEG3、FTX）的早期失调，同时伴随神经元—胶质相互作用（GRIP、CNTNAP4、ERBB4）的短暂增强，并最终在所有神经元亚型中晚期汇聚到核糖体翻译和囊泡转运模块。与独立脑脊液蛋白质组学数据的跨模态整合鉴定出一组一致的标志物子集，涉及胶质反应性、轴突损伤和突触标志物，这些标志物在抑制性神经元、少突胶质细胞和兴奋性深层神经元中共同发生失调。
结论。PSP的发病机制反映了胶质细胞遗传易感性与分阶段、细胞类型特异性转录功能障碍的共同作用。少突胶质细胞从具有髓鞘形成能力的状态转变为FKBP5介导的应激状态，而神经元则表现出在时间上不完全同步的突触兴奋性和存活程序丧失，其前期为神经元—胶质相互作用，后期则为趋同的核糖体—蛋白质稳态功能衰竭。这些以细胞病理学为锚定的轨迹勾勒出一种潜在的病理生理序列，并可能为PSP分期特异性治疗干预的候选靶点选择提供依据。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742447v1?rss=1
🏷️ 进行性核上性麻痹 tau蛋白病 单核转录组 少突胶质细胞 神经元退行性变 伪时间分析