背侧纹状体区域特异性敲除 Bmal1 以性别特异性方式改变酒精摄入量

背景：昼夜节律紊乱与酒精使用障碍（AUD）密切相关，但对其潜在的脑区特异性及性别特异性机制的认识仍然有限。位于纹状体内的昼夜节律时钟基因 Bmal1 的功能已被证实与饮酒行为相关，然而其在功能不同的纹状体亚区中的作用尚未得到系统研究。 方法：我们在背内侧纹状体（DMS）或背外侧纹状体（DLS）的中型棘状神经元中敲除 Bmal1。对雄性和雌性小鼠进行了焦虑样行为、抑郁样行为和运动协调能力测试。采用间歇性双瓶选择范式测量自愿酒精摄入，随后进行蔗糖偏好和掺入奎宁的酒精测试。为评估激素的贡献，对部分雌性小鼠在行为测试前进行了卵巢切除术。 结果：在任一性别中，DLS 中 Bmal1 的敲除均未改变酒精摄入量、酒精偏好或掺入奎宁的酒精摄入量。相比之下，DMS 中 Bmal1 的敲除显著降低了雌性小鼠的酒精摄入和酒精偏好，而对雄性小鼠无影响。这些效应并未伴随抑郁样行为或运动协调能力的改变，也不能用广义奖赏变化来解释，因为蔗糖偏好未受影响。卵巢切除消除了 DMS 中 Bmal1 敲除对酒精摄入的影响，表明该效应依赖于卵巢激素。 结论：DMS 是 Bmal1 以性别特异性方式调控酒精摄入的关键部位。这些发现支持局部昼夜节律机制与卵巢激素在控制饮酒行为中存在相互作用，并提示其可能成为 AUD 性别特异性治疗的潜在靶点。

背景：昼夜节律紊乱与酒精使用障碍（AUD）密切相关，但对于其潜在的大脑区域特异性及性别特异性机制的认识仍然有限。纹状体内昼夜节律时钟基因 Bmal1 的功能已被证实与饮酒行为相关，然而其在功能上彼此不同的纹状体亚区中的作用尚未得到系统研究。

方法：我们在背内侧纹状体（DMS）或背外侧纹状体（DLS）的中型棘状神经元中敲除 Bmal1。对雄性和雌性小鼠进行了焦虑样行为、抑郁样行为和运动协调性的测试。采用间歇性双瓶选择范式测量自主酒精摄入，随后进行蔗糖偏好和掺喹啉酒精测试。为评估激素因素的贡献，对部分雌性小鼠在行为测试前实施卵巢切除术。

结果：在任一性别中，DLS 中 Bmal1 的敲除均未改变酒精摄入量、酒精偏好或掺喹啉酒精的摄入量。相比之下，DMS 中 Bmal1 的敲除显著降低了雌性小鼠的酒精消耗和酒精偏好，而对雄性小鼠无影响。这些效应并未伴随抑郁样行为或运动协调性的变化，也不能用广义奖赏改变来解释，因为蔗糖偏好未受影响。卵巢切除消除了 DMS 中 Bmal1 敲除对酒精摄入的影响，表明该效应依赖于卵巢激素。

结论：DMS 是 Bmal1 以性别特异性方式调控酒精摄入的关键部位。这些发现支持局部昼夜节律机制与卵巢激素在控制饮酒行为中的相互作用，并突出了 AUD 性别特异性治疗的一个潜在靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.02.742221v1?rss=1

🏷️ BMAL1 背侧纹状体 酒精摄入 性别特异性 昼夜节律 卵巢激素