序列适应满足线粒体膜蛋白进化的约束

线粒体内膜蛋白必须具有足够的亲水性，以耐受翻译过程中及转运至线粒体期间的水相暴露。同时，它们的跨膜片段又必须具有足够的疏水性，才能稳定嵌入脂质膜。我们假设，为了平衡这些约束，蛋白质序列层面进化出了相应的适应性。在此，我们将线粒体蛋白的结构信息引导进化分析与原子尺度模拟及细胞实验相结合，鉴定出脂肪族氨基酸到苏氨酸的替换（ATS）可能是应对这些约束的一种解决方案。凭借高度统计学置信度，我们发现这种跨膜片段特异性的适应在整个线粒体进化过程中反复且趋同地出现。构象分析表明，苏氨酸既能与水分子相互作用，也能与跨膜螺旋主链相互作用，从而在不破坏二级结构稳定性的情况下降低疏水性。在高度疏水的ATP6蛋白中，将苏氨酸回复为脂肪族残基会破坏线粒体靶向；而在一个靶向效率较差的变体中引入苏氨酸，则可改善其在线粒体中的定位。这些发现对于线粒体基因组进化、膜蛋白的理性设计以及潜在的线粒体基因治疗均具有重要意义。

线粒体内膜蛋白在翻译过程中以及运输至线粒体期间，必须具有足够的亲水性以耐受水相暴露。与此同时，其跨膜片段又必须具有足够的疏水性，才能稳定嵌入脂质膜中。我们假设，在序列层面上已经进化出某些适应性改变，以平衡这些约束。在此，我们整合了基于结构信息的线粒体蛋白进化分析、原子级模拟以及细胞实验，鉴定出脂肪族氨基酸向苏氨酸替换（ATS）可能是应对这些约束的一种解决方案。凭借高度统计学置信度，这种跨膜片段特异性的适应在整个线粒体进化过程中被反复且趋同地观察到。构象分析表明，苏氨酸既可与水分子相互作用，也可与跨膜螺旋主链相互作用，从而在不破坏二级结构稳定性的情况下降低疏水性。在极度疏水的 ATP6 蛋白中，将苏氨酸回复为脂肪族残基会破坏其线粒体靶向性；而在一个靶向效率较差的变体中引入苏氨酸，则可改善其在线粒体中的定位。这些发现对于线粒体基因组进化、膜蛋白的理性设计以及潜在的线粒体基因治疗均具有重要意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742770v1?rss=1

🏷️ 线粒体膜蛋白 跨膜片段 蛋白质进化 苏氨酸替换 线粒体靶向 膜蛋白设计