环境毒物通过构象激活GSK3β抑制Hedgehog信号传导

依赖初级纤毛的 Hedgehog 信号传导对于胚胎发育和组织模式形成至关重要，而其功能障碍会导致纤毛病，这是一组在临床上具有多样性的发育和生殖障碍。环境化学物质是否能够通过直接靶向纤毛激酶机制而模拟遗传性纤毛病的表型，此前尚不清楚。本文表明，已被禁用的有机氯农药硫丹与先天性和生殖缺陷相关，它通过促进 GLI 转录因子的蛋白水解加工，使其转变为抑制型形式，从而抑制 Hedgehog 信号传导。通过排除纤毛受体转运、cAMP 信号传导以及 GLI-DNA 结合的影响，我们鉴定出 PKA 和 GSK3β 是硫丹的直接靶点：硫丹以变构方式精细调节 PKA 活性，并且据我们所知，它是首个被报道的 GSK3β 小分子激活剂，能够稳定其活性构象，这一特征有别于所有已知抑制剂。我们进一步鉴定出 Cetn3 和 Cep250 是新的受 GLI 调控的、对中心粒黏连必需的基因，这两者在硫丹暴露后均受到抑制，从而将这一激酶轴与在人群和动物模型暴露研究中报道的生殖缺陷联系起来。这些发现确立了一条化学生物学作用轴，揭示环境毒物如何劫持核心激酶信号传导，从而模拟遗传性纤毛病的表型。

依赖初级纤毛的 Hedgehog 信号传导对于胚胎发育和组织模式形成至关重要，其功能障碍会导致纤毛病，这是一类在临床上表现多样的发育与生殖障碍。环境化学物质是否能够通过直接靶向纤毛激酶机制来模拟遗传性纤毛病的表型，此前仍属未知。

在此，我们表明，已被禁用且与先天缺陷和生殖缺陷相关的有机氯农药硫丹（endosulfan），可通过驱动 GLI 转录因子的蛋白水解加工并使其转变为抑制型形式，从而抑制 Hedgehog 信号传导。通过排除纤毛受体转运、cAMP 信号传导以及 GLI-DNA 结合的作用，我们鉴定出 PKA 和 GSK3β 是硫丹的直接靶点：硫丹通过变构方式精细调节 PKA 活性，并且据我们所知，它是首个被报道的小分子 GSK3β 激活剂，能够稳定其活性构象，这一特征有别于所有已知抑制剂。

我们进一步鉴定出 Cetn3 和 Cep250 是新的受 GLI 调控的基因，且二者对于中心粒黏连是必需的；这两个基因在硫丹暴露后均受到抑制，从而将这一激酶轴与暴露人群及动物模型中报道的生殖缺陷联系起来。这些发现确立了一条化学生物学作用轴，说明环境毒物如何劫持核心激酶信号传导，从而模拟遗传性纤毛病的表型。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742442v1?rss=1

🏷️ Hedgehog信号通路 GSK3β激活 环境毒物 纤毛病 中心粒黏连