减弱LRRK2活性可改善HGPS模型及生理性衰老过程中由早老蛋白诱导的衰老表型

Hutchinson-Gilford早老症综合征（HGPS）是一种极其罕见的早衰性疾病，由progerin引起；progerin是层粘连蛋白A（lamin A）的一种截短变体，由LMNA基因中一个激活隐匿剪接位点的沉默性新生突变所产生。其所导致的形态学、表观遗传学、基因组以及蛋白质稳态缺陷，与细胞衰老的部分标志特征高度相似。在本研究中，我们鉴定出与帕金森病相关的激酶LRRK2是HGPS病理过程及生理性衰老的关键调控因子。由Rab29介导的LRRK2高活化会加剧progerin诱导的细胞衰老，而敲低LRRK2或过表达其拮抗性磷酸酶PPM1H则可改善progerin诱导的缺陷。表达progerin的细胞表现出细胞内转运异常，这一过程受LRRK2调控，并将多种衰老标志联系起来。与这些发现一致的是，降低LRRK2水平可减轻生理性衰老细胞中的细胞衰老表型，而秀丽隐杆线虫中其直系同源基因lrk-1的缺失可维持衰老相关运动能力下降并延长个体寿命。综上，我们的研究结果确立了LRRK2作为细胞衰老中心枢纽的地位，并提示其可能成为治疗HGPS和生理性衰老中衰老相关缺陷的潜在靶点。

Hutchinson-Gilford早老综合征（HGPS）是一种极其罕见的早衰性疾病，由progerin引起；progerin是lamin A的一种截短变体，由LMNA中一个激活隐匿剪接位点的无义新生突变产生。由此导致的形态学、表观遗传学、基因组及蛋白质稳态缺陷，高度重现了细胞衰老的部分标志特征。在本研究中，我们鉴定出与帕金森病相关的激酶LRRK2是HGPS病理及生理性衰老的关键调控因子。Rab29介导的LRRK2过度激活会加剧progerin诱导的细胞衰老，而敲低LRRK2或过表达其拮抗性磷酸酶PPM1H则可改善progerin诱导的缺陷。表达progerin的细胞表现出细胞内转运异常，这一过程受LRRK2调控，并将多种衰老标志联系起来。与这些发现一致的是，降低LRRK2水平可减轻生理性衰老细胞中的细胞衰老表型，而秀丽隐杆线虫中其同源基因lrk-1的缺失可维持衰老相关运动能力下降，并延长个体寿命。综上，我们的研究结果确立了LRRK2作为细胞衰老中心节点的地位，并表明其可能成为治疗HGPS和生理性衰老中衰老相关缺陷的潜在治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742751v1?rss=1

🏷️ HGPS早老症 LRRK2激酶 细胞衰老 Progerin 胞内转运 抗衰老靶点