HIV-1融合蛋白的序贯门控机制控制宿主细胞进入的起始

HIV-1与宿主细胞的融合起始于病毒包膜（Env）蛋白与其受体和辅助受体的结合。受体诱导的Env外部结构域构象变化暴露出融合机器，并使HIV-1融合肽处于可释放并转运至宿主膜的位置。然而，迄今尚未鉴定出包膜受体/辅助受体结合结构域中能够诱导融合肽释放的变构重排，而且促使病毒膜与宿主膜靠近的结构级联反应的触发因素仍然未知。 在此，我们鉴定出两个顺序发生的构象闸门，它们控制融合肽的释放，从而促进其向宿主膜转移。我们表明，使固定融合肽近端基序的夹扣失稳会增强融合肽释放，而一个偶联的下游闸门则控制受体结合gp120亚基的释放。单颗粒冷冻电镜结构、有偏与无偏原子级模拟以及功能实验揭示，这一过程受gp120亚基角向取向变化的控制，而这种变化由受体和辅助受体结合所需的几何构型所诱导。这些结果揭示了HIV-1如何感知与宿主细胞的接触以启动融合，从而实现病毒入侵。

HIV-1与宿主细胞的融合始于病毒包膜（Env）蛋白与其受体和共受体结合。受体诱导的Env外部结构域构象变化会暴露融合机制，并使HIV-1融合肽处于可释放并转运至宿主膜的位置。然而，目前尚未鉴定出包膜受体/共受体结合结构域中能够诱导融合肽释放的变构重排，因此，促使病毒膜与宿主膜相互靠近的结构级联反应的触发机制仍然未知。在本研究中，我们鉴定出两个依次发生的构象闸门，它们控制融合肽的释放，从而促进其向宿主膜的转移。我们表明，使固定融合肽近端基序的“卡扣”失稳可增强融合肽释放，而一个偶联的下游闸门则控制受体结合gp120亚基的释放。单颗粒冷冻电镜结构、带偏置与无偏置的原子级模拟以及功能实验表明，这一过程受gp120亚基角度取向变化的控制，而这种变化是由受体和共受体结合所需的几何构型所诱导的。这些结果揭示了HIV-1如何感知与宿主细胞的接触以启动融合，从而实现病毒进入。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.06.743292v1?rss=1

🏷️ HIV-1包膜蛋白 膜融合机制 构象闸门 受体-辅助受体结合 单颗粒冷冻电镜