髓系细胞靶向RNA纳米治疗通过重塑胆固醇代谢释放胶质母细胞瘤中的抗肿瘤免疫

肿瘤相关髓系细胞（TAMCs）主导了胶质母细胞瘤（GBM）的微环境，并抑制抗肿瘤免疫。在此，我们鉴定出通过ABCA1介导的胆固醇外排是一个可靶向的代谢检查点，控制着GBM中TAMC的免疫抑制作用。利用封装ABCA1 siRNA、以TAMC为靶向的脂质纳米颗粒（ABCA1 LNP）重编程TAMC的胆固醇代谢，可将TAMC转变为具有增强促炎活性和抗原呈递能力的强效抗原呈递细胞，从而诱导T细胞活化、扩增及肿瘤浸润。从机制上看，阻断ABCA1可诱导胆固醇在TAMC细胞膜中积累，促进脂筏形成并增强由MHC-I介导的抗原呈递。 在多种GBM临床前模型中，ABCA1 LNP治疗显著诱导T细胞启动，延长动物生存期，并克服GBM对放射治疗和免疫检查点治疗的耐受性。这种疗效在干细胞样和复发性GBM模型、GBM患者样本以及肾细胞癌模型中均得到良好保持。总体而言，我们的研究表明，胆固醇外排是TAMC中一个可靶向的代谢脆弱性，可用于克服髓系细胞富集型、免疫学“冷”肿瘤的治疗耐药性。

肿瘤相关髓系细胞（TAMCs）主导胶质母细胞瘤（GBM）的微环境，并抑制抗肿瘤免疫。在此，我们鉴定出通过ABCA1介导的胆固醇外排是一个可靶向的代谢检查点，可控制GBM中TAMC的免疫抑制作用。利用封装ABCA1 siRNA的、靶向TAMC的脂质纳米颗粒（ABCA1 LNP）对TAMC胆固醇代谢进行重编程，可将TAMC转化为具有增强促炎活性和抗原呈递能力的高效抗原呈递细胞，从而诱导T细胞活化、扩增及肿瘤浸润。从机制上看，阻断ABCA1可诱导TAMC膜中胆固醇积累，促进脂筏形成，并增强MHC-I介导的抗原呈递。在多种GBM临床前模型中，ABCA1 LNP治疗显著诱导T细胞启动，延长动物生存，并克服GBM对放射治疗和免疫检查点治疗的耐受性。该疗效在干细胞样和复发性GBM模型、GBM患者标本以及肾细胞癌模型中同样得到了良好维持。总体而言，我们的研究表明，胆固醇外排是TAMC中一种可靶向的代谢脆弱性，可用于克服髓系细胞富集、免疫学上“冷”肿瘤的治疗耐受性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.741800v1?rss=1

🏷️ 胶质母细胞瘤 肿瘤相关髓系细胞 胆固醇代谢 ABCA1 RNA纳米治疗 抗肿瘤免疫