从头Transformer建模提升了从稀疏单细胞RNA测序中恢复遗传细胞类型的能力

单细胞RNA测序（scRNA-seq）能够同时提供单个细胞的基因表达谱和遗传变异信息，从而为将细胞表型与其体细胞进化历史联系起来创造了机会。然而，从scRNA-seq数据中界定遗传类型（GTs）仍然十分困难，因为在单个细胞中，大多数变异位点均未被观测到，而且已观测到的碱基判定中包含大量假阳性和假阴性错误。 我们利用一个模拟数据集和两个经验性肿瘤数据集，对一些现有的系统发育方法和插补方法进行了评估。我们发现，当存在多个GT时，极端稀疏性阻碍了对已知或独立推断GT的可靠恢复。基于这一发现，我们对STICI transformer架构进行了调整，以便在每个稀疏的细胞—变异（CV）矩阵上分别从头训练一个独立模型。这些数据特异性模型预测了数百万个缺失碱基，从而大幅降低了矩阵稀疏性。对插补后的CV矩阵进行系统发育分析表明，无论在模拟数据集还是经验性数据集中，GT的恢复均得到了显著改善。在经验性数据集中，基于transformer的分析还提示，在一些先前报道的GT内部存在更精细尺度的遗传结构，而这些结构在现有方法下并不明显。 这些结果表明，高度稀疏的scRNA-seq数据集所包含的可恢复谱系信息远比此前认识到的更为丰富，而从头进行的transformer建模为恢复其中大部分隐藏信息提供了一种有效方法。尽管如此，测序错误仍然存在，这限制了细胞谱系结构的重建，并表明在能够可靠地将表达表型置于其细胞进化关系背景下进行考察之前，方法学上仍有较大的改进空间。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）能够同时提供单个细胞的基因表达谱和遗传变异信息，从而为将细胞表型与其体细胞进化历史联系起来创造了机会。然而，从scRNA-seq中界定遗传类型（GTs）仍然十分困难，因为在单个细胞中，大多数变异位点未被观测到，而已观测到的碱基判定又包含大量假阳性和假阴性错误。

我们利用一个模拟数据集和两个经验性肿瘤数据集，对一些现有的系统发育方法和插补方法进行了评估。我们发现，当存在多个GT时，极端稀疏性阻碍了对已知或独立推断的GT的可靠恢复。这促使我们对STICI transformer架构进行调整，在每个稀疏的细胞-变异（CV）矩阵上分别从头训练一个独立模型。这些数据特异性模型预测了数百万个缺失碱基，大幅降低了矩阵稀疏性。对插补后的CV矩阵进行系统发育分析表明，在模拟数据集和经验性数据集中，对GT的恢复均得到了显著改善。在经验性数据集中，基于transformer的分析还提示，在一些先前报道的GT内部存在更精细尺度的遗传结构，而这些结构在现有方法下并不明显。

这些结果表明，高度稀疏的scRNA-seq数据集所包含的可恢复谱系信息远比先前认识到的要丰富得多，而且从头进行的transformer建模为恢复其中大量隐藏信息提供了一种有效方法。尽管如此，测序错误仍然存在，这限制了细胞谱系结构的重建，并表明在能够基于细胞进化关系这一背景可靠地研究表达表型之前，方法学上仍有相当大的改进空间。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742620v1?rss=1

🏷️ 单细胞RNA测序 Transformer建模 遗传细胞类型恢复 数据插补 系统发育分析