协作式多智能体智能揭示了GPCR-脂质相互作用界面上的亚型选择性变构位点

密切相关的G蛋白偶联受体（GPCR）亚型通常共享高度保守的正构结合口袋，这使得亚型选择性配体的开发颇具挑战。在本研究中，我们开发了一个由五个智能体组成的工作流程，用于系统识别A类GPCR之间在蛋白质-膜界面处的差异位点，并利用这些位点发现具有选择性的变构配体。 通过将dMaSIF导出的表面指纹与Ballesteros-Weinstein（BW）位点比对相结合，我们比较了结构上等效的膜暴露区域，并为163对受体中的每一对识别出差异性最大的三个热点区域。这些区域与实验表征的变构位点表现出显著的空间重叠。 对100万个类先导化合物进行成对的靶标-脱靶筛选，随后结合细节模式重新对接和多随机种子一致性过滤，最终在104对受体中获得了352个受体对特异性候选分子，对应344个独特化合物。这些候选分子及其对应的差异位点和预测选择性特征被整合进一个可检索数据库中。 我们的研究结果确立了一种可扩展策略，能够将GPCR膜界面差异转化为精确的变构位点和可测试的亚型选择性配体候选分子。

密切相关的G蛋白偶联受体（GPCR）亚型通常共享高度保守的正构口袋，这使得亚型选择性配体的开发具有挑战性。在此，我们开发了一种由五个智能体组成的工作流程，用于系统识别A类GPCR之间存在差异的蛋白质-膜界面位点，并利用这些位点发现具有选择性的变构配体。

通过将dMaSIF衍生的表面指纹与Ballesteros-Weinstein（BW）位点比对相结合，我们比较了结构上等价的膜朝向区域，并为163对受体中的每一对识别出差异最显著的三个热点区域。这些区域与实验表征的变构位点表现出显著的空间重叠。

对一百万个类先导化合物进行成对的靶标-脱靶筛选，随后进行细节模式重对接和多种子一致性过滤，最终获得了352个受体对特异性候选物；这些候选物对应于104对受体中的344个独特化合物。我们将这些候选物及其对应的差异位点和预测的选择性谱整合进一个可检索数据库中。

我们的研究结果建立了一种可扩展策略，可将GPCR膜界面差异转化为精确的变构位点和可检验的亚型选择性配体候选物。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.06.743397v1?rss=1

🏷️ GPCR 变构位点 亚型选择性 多智能体工作流 虚拟筛选 受体-脂质界面