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结构生物学通过实现药物靶点的识别与验证，并支持结构指导的抑制剂设计，推动了抗微生物药物发现的发展。然而，由麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae，M. leprae）这一专性细胞内杆菌引起的麻风病（Hansen病），其结构表征仍然不足。目前，蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）中仅有10条条目，代表由1,603个蛋白编码基因所编码的整个蛋白质组中的7种独特蛋白质。为弥补这一空白，我们提出了HANSEN（https://hansen-leprosy.medschl.cam.ac.uk/home），这是一个集成的结构与功能资源，包含覆盖M. leprae全蛋白质组的计算预测三维模型。我们采用互补性的结构预测方法生成了单体和寡聚体模型，包括AlphaFold 3、Boltz-1、Chai-1和Boltz-2。模型均标注了预测局部距离差异检验（predicted Local Distance Difference Test，pLDDT）评分和预测比对误差（Predicted Aligned Error，PAE）值。利用AF2BIND、P2Rank和fpocket预测了配体结合口袋，并将来自最佳匹配PDB模板的配体建模至寡聚复合物中。使用DiscoTope-3.0评估了残基水平的B细胞表位倾向，并为每种蛋白质计算了基于ProteomeLM的必需性评分。这些特征被整合进一个关系型网络数据库，并通过Mol*实现交互式可视化。 我们还使用0到100范围内的靶点优先级评分（Target Priority Score）对全部1,603种蛋白质进行了排序。该评分综合了基于ProteomeLM的必需性，以及口袋和AF2BIND预测、功能注释，以及与Boltz-2相关的模型质量和可成药性度量。该必需性模型采用了一个以结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，M. tuberculosis）Tn-seq标签训练的逻辑回归头。在按同源组划分的M. tuberculosis交叉验证中，其AUROC达到0.84；相对于与直系同源蛋白对齐的M. leprae参考集，其迁移AUROC达到0.78。根据评分结果，蛋白质被划分为四个层级，从高优先级到探索性候选靶点不等。总体而言，HANSEN为M. leprae靶点发现和结构指导药物开发中可进行实验检验的假设生成与优先排序提供了一个实用资源。
结构生物学通过实现药物靶标的鉴定与验证，并支持基于结构的抑制剂设计，推动了抗菌药物研发。然而，麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae，M. leprae）——即导致麻风病（Hansen病）的专性细胞内杆菌——在结构层面仍缺乏充分表征。在由1,603个蛋白编码基因编码的蛋白质组中，蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）仅收录了10个条目，代表7种独特蛋白。为弥补这一空白，我们提出了HANSEN（https://hansen-leprosy.medschl.cam.ac.uk/home），这是一个整合的结构与功能资源，包含覆盖M. leprae全蛋白质组的计算预测三维模型。我们采用互补的结构预测方法生成了单体和寡聚体模型，包括AlphaFold 3、Boltz-1、Chai-1和Boltz-2。模型均标注了预测局部距离差异检验（predicted Local Distance Difference Test，pLDDT）评分和预测比对误差（Predicted Aligned Error，PAE）值。利用AF2BIND、P2Rank和fpocket预测了配体结合口袋，并将与PDB中最佳匹配模板对应的配体建模至寡聚复合物中。采用DiscoTope-3.0估算了残基水平的B细胞表位倾向，并为每种蛋白计算了源自ProteomeLM的必需性评分。这些特征被整合到一个关系型网络数据库中，并通过Mol*提供交互式可视化。我们还使用0至100范围内的靶标优先级评分（Target Priority Score）对全部1,603种蛋白进行了排序。该评分综合了源自ProteomeLM的必需性、口袋与AF2BIND预测、功能注释，以及与Boltz-2相关的模型质量和可处理性度量。该必需性模型采用了一个逻辑回归头，并使用结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，M. tuberculosis）的Tn-seq标签进行训练。在按同源组划分的M. tuberculosis交叉验证中，其受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达到0.84；而针对与直系同源蛋白对齐的M. leprae参考集进行迁移评估时，AUROC为0.78。所有蛋白被划分为四个层级，从高优先级到探索性候选不等。总体而言，HANSEN为生成并排序可进行实验检验的假设提供了实用资源，从而支持M. leprae靶标发现和基于结构的药物开发。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.741541v1?rss=1
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