酸性磷脂酶A1促进溶酶体膜分解代谢

溶酶体甘油磷脂（GPL）分解代谢的分子机制尚未得到充分阐明。在此，我们报告酸性磷脂酶A1（APLA1，以前称为棕榈酰蛋白硫酯酶2，PPT2）是实现高效GPL降解所必需的。在人细胞中敲除APLA1会导致磷脂在溶酶体内过量积累——这一病理状态被称为磷脂沉积症。APLA1的活性依赖于其与带负电荷的GPL之间的相互作用，并且会受到诱导磷脂沉积症的阳离子两亲性药物的抑制。两性离子型GPL而非阴离子型GPL的水解，需要溶酶体特异性脂质双（单酰基甘油）磷酸酯的共同激活作用。药理性抑制mTORC后，溶酶体GPL周转增加，而APLA1缺陷细胞表现出溶酶体内多层膜的大量积累以及细胞质中三酰甘油储存减少。APLA1与溶酶体磷脂酶A2（PLA2G15）协同发挥作用。APLA1/PLA2G15联合缺陷会导致酸性磷脂酶A1/A2活性严重降低，从而加剧磷脂沉积症。我们的观察结果为溶酶体GPL分解代谢这一维持脂质稳态的关键通路提供了详细的机制性见解。

溶酶体甘油磷脂（GPL）分解代谢的分子机制尚未得到充分阐明。在此，我们报道酸性磷脂酶A1（APLA1，先前称为棕榈酰蛋白硫酯酶2，即PPT2）是高效GPL降解所必需的。在人类细胞中删除APLA1会导致磷脂在溶酶体内过量积累——这是一种称为磷脂沉积症的病理状态。APLA1的活性依赖于其与带负电荷的GPL之间的相互作用，并会受到诱导磷脂沉积症的阳离子两亲性药物的抑制。两性离子型GPL而非阴离子型GPL的水解，需要溶酶体特异性脂质双（单酰基甘油）磷酸（bis(monoacylglycero)phosphate）对APLA1进行共同激活。药理学抑制mTORC后，由于这会增加溶酶体GPL周转，APLA1缺陷细胞在溶酶体中表现出大量多层膜的积累，并且胞质三酰甘油储存减少。APLA1与溶酶体磷脂酶A2（PLA2G15）协同作用。APLA1/PLA2G15双重缺陷会导致酸性磷脂酶A1/A2活性严重下降，从而加剧磷脂沉积症。我们的观察结果为溶酶体GPL分解代谢提供了详细的机制性见解，而这是维持脂质稳态的关键通路。

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