工程化半胱天冬酶直接将突变型 Ras 重新导向细胞死亡

作为细胞死亡的核心执行者，若半胱天冬酶仅在病变细胞中被激活，则可成为强效且特异的治疗制剂。天然半胱天冬酶的调控具有两个有利于此类酶工程化改造的普遍特征：由邻近性诱导的亚基组装，以及底物募集与催化功能的模块化分离。在此，我们利用这些特征设计了“Raspases”，即一类分裂型效应半胱天冬酶，其在检测到突变型 Ras——一种在约四分之一癌症中发生改变的致癌基因——后，可有条件地重构为具有活性的复合物。 当以脂质纳米颗粒递送其 mRNA 时，Raspases 能够选择性清除携带 Ras 突变的人类癌细胞系，同时不损伤野生型细胞。该系统完全由人源蛋白结构域构建而成，可被编码为单一多蛋白，并且能够被改造以触发细胞焦亡。关键的是，在体外实验中，Raspases 的效力可与其他靶向 Ras 的干预策略相当甚至更优。这些结果确立了重定向半胱天冬酶作为一种可推广的“感知并杀伤”平台，用于选择性清除病变细胞。

作为细胞死亡的核心执行者，若半胱天冬酶仅在患病细胞中被激活，则可提供强效且特异性的治疗手段。天然半胱天冬酶的调控具有两个有利于此类酶工程化设计的普遍特征：由近邻效应诱导的亚基组装，以及底物募集与催化功能的模块化分离。在本研究中，我们利用这些特征，工程化构建了“Raspases”——一种分裂型效应半胱天冬酶，其在检测到突变型 Ras 后可有条件地重组为活性复合物。Ras 是一种在约四分之一癌症中发生改变的致癌基因。当以脂质纳米颗粒递送其 mRNA 时，Raspases 可选择性清除携带 Ras 突变的人类癌细胞系，同时保留野生型细胞。该系统完全由人源蛋白结构域构建，可编码为单一多蛋白，并且能够被改造用于触发细胞焦亡。关键的是，在体外实验中，Raspases 的效力可与其他靶向 Ras 的干预策略相当或更强。这些结果确立了重定向半胱天冬酶作为一种可推广的“感知并杀伤”平台，用于选择性清除患病细胞。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.06.743376v1?rss=1

🏷️ 半胱天冬酶工程 Ras突变 程序性细胞死亡 脂质纳米颗粒递送 癌症靶向治疗