基于共进化信息的贝叶斯优化用于高样本效率的蛋白质设计

与生成变体相比，蛋白质工程所受限制更多来自评估成本，因此，在预算严格受限的条件下进行设计，就需要能够使模型仅凭极少量样本学习适应度的序列特征。我们提出了 ALSEBO（通过贝叶斯优化进行主动学习序列探索，Active Learning Sequence Exploration via Bayesian Optimization），该方法将生成式潜在序列景观与贝叶斯优化相结合，并利用直接耦合分析（DCA）的共进化统计量对候选序列进行特征化。该表示携带一种特定的归纳偏置：它将适应度景观的主导组织因素置于单一线性坐标之上，从而形成一个平滑、漏斗状的目标函数，使低数据量代理模型能够高效地进行搜索。在虚拟 avGFP 荧光基准测试中，ALSEBO 在 40 次评估内达到最优，并且表现优于基于蛋白质语言模型的嵌入和原始潜在坐标；采用表示无关预言机的对照实验进一步证实，这种优势是该方法内在具有的，而并非基准测试造成的假象。对优化变体进行的分子动力学分析重现了荧光的结构标志特征，并且 ALSEBO 可迁移至差异较大的 GFP 直系同源物以及一种非 GFP 酶，从而确立了一条面向蛋白质设计的数据高效路径。

蛋白质工程所受限制，与其说在于生成变体的能力，不如说在于评估这些变体的成本；因此，在预算严格受限的条件下进行设计，就需要能够使模型仅凭极少样本学习适应度的序列特征。

我们提出 ALSEBO（通过贝叶斯优化进行主动学习序列探索，Active Learning Sequence Exploration via Bayesian Optimization），该方法将生成式潜在序列景观与贝叶斯优化相结合，并使用直接耦合分析（DCA）的共进化统计量对候选序列进行特征化。这种表示方式携带一种特定的归纳偏置：它将适应度景观的主导组织因素置于单一线性坐标之上，从而产生一个平滑的、漏斗状的目标函数，使低数据量代理模型能够高效地进行搜索。在虚拟 avGFP 荧光基准测试中，ALSEBO 在 40 次评估内达到最优，并且优于基于蛋白质语言模型的嵌入表示和原始潜在坐标；采用表征中性的预言机进行的对照实验进一步证实，这种优势是方法本身固有的，而非基准测试造成的假象。对优化变体进行的分子动力学分析恢复了荧光相关的结构特征，而 ALSEBO 还可迁移至分化较大的 GFP 直系同源蛋白以及一种非 GFP 酶，确立了一条数据高效的蛋白质设计路径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.06.743295v1?rss=1

🏷️ 蛋白质设计 贝叶斯优化 共进化分析 直接耦合分析 主动学习 分子动力学