靶向肿瘤CD8+ T细胞中的BCL11B通过阻断耗竭并促进干性和细胞毒性来增强抗肿瘤反应

肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞（TIL）会进展至终末耗竭状态（Ttex），其功能受损且不可再生。然而，其前体细胞（Tpex）具有可再生性，并能够产生高效的效应细胞。我们的研究起始于这样一项观察：在接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，当其 T 细胞的 BCL11B mRNA 水平较低时，患者生存率升高。与此一致的是，在小鼠黑色素瘤和卵巢癌模型中，CD8+ TIL 中 Bcl11b 的缺失赋予了更优越的抗肿瘤反应。Bcl11b 敲除（KO）TIL 未能进展至 Ttex 状态，并保留了更高水平的干性。Bcl11b 通过抑制控制干性的关键转录因子（TF）的表达，同时通过复杂的表观遗传调控促进耗竭相关 TF 和抑制性受体基因的表达，从而发挥其作用。此外，Bcl11b KO CD8+ T 细胞表现出增强的抗原（Ag）特异性细胞毒活性，以及升高的 Gzmb 和 Prf1 蛋白水平，但其 mRNA 并未增加；然而，这些细胞表现出更高水平的与翻译相关基因表达。进一步地，在一例对自体 TIL 过继细胞治疗应答不佳的患者来源人 TIL 中，通过 CRISPR-CAS9 介导删除 BCL11B，提高了其细胞毒活性，并促进了干性相关转录因子 TCF1 的表达，表明其具有潜在的治疗应用价值。

肿瘤浸润性CD8+ T细胞（TIL）会进展至终末耗竭（Ttex）状态，该状态下细胞功能受损且不可再生。然而，其前体细胞（Tpex）具有可再生性，并能够产生高效的效应细胞。我们最初观察到，接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，当其T细胞的BCL11B mRNA水平较低时，患者生存率更高。与此一致，在小鼠黑色素瘤和卵巢癌模型中，CD8+ TIL中Bcl11b的敲除赋予了更优越的抗肿瘤应答。Bcl11b敲除的TIL未能进展至Ttex状态，并保留了较高的干性。Bcl11b通过抑制控制干性的关键转录因子（TF）的表达，同时通过复杂的表观遗传调控促进耗竭相关TF及抑制性受体基因的表达，从而发挥其作用。此外，Bcl11b敲除的CD8+ T细胞表现出增强的抗原特异性细胞毒活性以及升高的Gzmb和Prf1蛋白水平，但其mRNA并未增加；然而，这些细胞表现出更高水平的与翻译相关基因表达。进一步地，在一例对采用自体TIL的过继细胞治疗应答不佳的患者来源人TIL中，通过CRISPR-CAS9介导删除BCL11B，提高了其细胞毒活性，并促进了与干性相关的转录因子TCF1的表达，显示出其潜在的治疗应用价值。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742578v1?rss=1

🏷️ CD8+T细胞 肿瘤免疫 T细胞耗竭 BCL11B 干性维持 细胞毒性